环吡酮（ciclopirox）及环吡酮胺（ciclopirox?olamine）在制备防治黑色素瘤的药物中的应用。环吡酮胺具有很强的抗黑色素瘤的作用，能显著抑制黑色素瘤细胞A375和B16-F10的细胞增殖，并呈现剂量依赖性，其半数抑制浓度（IC50）分别为1.07μM和4.71μM；但对正常细胞的毒性较小，其IC50值大于20μM。机理研究表明，环吡酮胺能够显著阻滞人黑色素瘤细胞周期于G0/G1期，并能显著诱导人黑色素瘤细胞凋亡。可以单独用作抗黑色素瘤的药物和辅助药物，以及用于制备防治黑色素瘤的药物、预防黑色素瘤的化妆品（面霜、防晒霜和乳液等）。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体地，涉及环吡酮(化学名:1_羟基-4-甲基-6-环己基-2 (IH)-吡啶酮)及环吡酮胺(1-羟基-4-甲基-6-环己基-2 (IH)-吡啶酮-2氨基乙醇盐)在预防和治疗黑色素瘤疾病方面的新用途，以及其在制备防治黑色素瘤的护肤品中的应用。
技术介绍
黑色素瘤是一种恶性程度相当高的肿瘤，又称恶性黑瘤，大多原发于皮肤，也可起源于眼、鼻腔等处，早期可发生转移，转移部位多见肺、脑。黑色素瘤一直是西方人的常见病，随着我国人口疾病谱的变化，似有不断上升趋势，且有自身特点，如肢端皮肤和黏膜来源居多，而西方人以头颈、躯干皮肤为主。虽然手术切除肿瘤是治疗绝大多数黑色素瘤患者的首选方法，但是在某些患者，如外科高风险患者、老幼患者和自身虚弱的病人，手术治疗会给他们带来巨大的副作用，术后也会容易遗漏微小病灶或转移病灶(残余肿瘤细胞)，因此，药物治疗或局部药物治疗可能为部分黑色素瘤患者提供一种更好的预防和治疗选择。或者，术后结合药物治疗或局部药物治疗等辅助疗法，则能够有效防止术后患者病情的转移和复发，减少患者体内癌细胞的数量，达到延长生存期、提高生活质量的治疗目的。因此，寻找高效低毒的抑制黑色素瘤的药物是目前药学研究的一个热点。环吡酮胺是环吡酮(1-羟基-4-甲基-6-环己基-2 (IH)-吡啶酮)与2-氨基乙醇的复盐，该复盐形式是为了增加水溶性而设计。目前均未见环吡酮或环吡酮胺用于预防或治疗黑色素瘤的报道。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种具有抗黑色素瘤活性高、毒副作用低的化合物环吡酮及环吡酮胺，单独用作抗黑色素瘤的药物和辅助药物，以及用于制备防治黑色素瘤的药物、预防黑色素瘤的化妆品(面霜、乳液和防晒霜等)的新用途。本专利技术的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的:环卩比酮(ciclopirox)及环卩比酮胺(ciclopirox olamine)在制备防治黑色素瘤的药物中的应用。如所述的应用，环吡酮及环吡酮胺用作为抗黑色素瘤的药物。如所述的应用，环吡酮及环吡酮胺作为抗黑色素瘤的辅助药物。本专利技术同时提供了环卩比酮(ciclopirox)及环卩比酮胺(ciclopirox olamine)在制备防治黑色素瘤的护肤品中的应用。如所述的应用，所述的护肤品为面霜、乳液和防晒霜。本专利技术经过实验研究发现环吡酮胺具有很强的抗黑色素瘤的作用。MTS法检测环吡酮胺对体外培养黑色素瘤A375和B16-F10细胞以及对人支气管上皮细胞Beas_2B增殖的抑制作用，结果显示，环吡酮胺能显著抑制黑色素瘤 细胞A375和B16-F10的细胞增殖，并呈现剂量依赖性，其IC5tl值分别为1.07 μ M和4.71 μ M ;但对正常细胞的毒性较小，其IC5tl值大于20 μ M0机理研究表明，环吡酮胺能够将人黑色素瘤细胞周期阻滞于GcZG1期，并且能显著诱导人黑色素瘤细胞的凋亡。环吡酮胺显示较强的抗黑色素瘤作用，加上多年来临床应用中已被证实的良好安全性，提示环吡酮及环吡酮胺是一个极具应用前景的防治黑色素瘤药物。环吡酮胺是非专利的广谱抗真菌药，临床上用于治疗皮肤真菌病、花斑癣、外阴阴道念珠菌病、皮肤和指(趾)甲念珠菌病等，疗效显著，无毒副作用。在环吡酮胺的研发过程中，动物和人体安全性及毒性实验结果均显示环吡酮胺具有较好的安全性。环吡酮胺口服给予小鼠、大鼠和兔子，其LD5tl值在1700mg/kg至3290mg/kg之间；多次给予大鼠和狗,其血药浓度可达ΙΟμΜ并且未产生毒性反应；另外，在健康志愿受试者中，口服给予10mg/kg的环吡酮胺未见受试者产生毒性反应。目前国产上市的环吡酮胺有软膏剂、溶液剂、凝胶剂等剂型，应用二十多年来，临床疗效较好，未见严重不良反应报道。附图说明:图1为环吡酮(A)及环吡酮胺(B)的化学结构图；图2环吡酮胺 对B16-F10，A375以及Beas_2B细胞增殖的影响；图3 (A)环吡酮胺时间依赖性地阻滞A375细胞周期于GcZG1期；(B)环吡酮胺剂量依赖性地阻滞A375细胞周期于GcZG1期；图4 (A)环吡酮胺时间依赖性地诱导A375细胞凋亡；(B)环吡酮胺剂量依赖性地诱导A375细胞凋亡；图5环吡酮及环吡酮胺的合成路径图；图6A、图6B环吡酮与阿糖胞苷的协同作用。具体实施方式:下面结合附图，用本专利技术的实施例来进一步说明本专利技术的实质性内容，但不以此来限定本专利技术。实施例1:环吡酮及环吡酮胺的制备(参见图5):参考李绮云，孙洪远。环吡酮胺的合成工艺改进。中国药物化学杂志，1995，5(1)，52-53，55。1、β, β_ 二甲基丙烯酸甲酯⑴的制备:取β，β - 二甲基丙烯酸IOg (0.1mol),甲醇35ml (0.8mol)及浓硫酸1.4ml (0.023mol)，搅拌并加热回流5h，蒸出甲醇，将剩余物倒入30ml冰水中，分出酯层，水层用二氯甲烷提取，酯层与提取液合并，用碳酸氢钠溶液洗，再用水洗至中性，用无水硫酸镁干燥后，先蒸出二氯甲烷，然后再减压蒸馏，收集37 40°C /2400Pa馏分，得产品8.9g，收率为78%。2、环己烷甲酰氯(2)的制备:取环己烷甲羧酸20g (0.155mol)，几滴吡啶，在搅拌下慢慢滴加亚硫酰氯37g(0.31mol),约30min滴完,继续搅拌并加热回流约3h,至无气体放出，蒸出过剩的亚硫酰氯，剩余物减压蒸馏收集85 88°C /3999Pa馏分，产品重20.8g，收率为92%。3、5_氧代-3-甲基-5-环己基-3-戊烯酸甲酯⑶的制备:取研细的三氯化铝30g(0.225mol)，干燥的二氯甲烷50ml (0.8mol)，在搅拌下慢慢滴加β, β-二甲基丙烯酸甲酯11.4g(0.1moI)与环己烧甲酰氯14.7g(0.1moI)的混合液，约20min滴完，然后继续搅拌并在水浴上缓慢回流约3h，直至无氯化氢气体放出，冷却后，慢慢地倒入IOOml冰水与IOOml浓盐酸的混合液中，分出有机层，用二氯甲烷提取水层，合并酯层和提取液，用碳酸氢钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，蒸出二氯甲烷，减压蒸馏收集176 181°C /266Pa馏分，得产品16.1g,收率为75%。4、环吡酮(1-羟基-4-甲基-6-环己基-2 (1!0_吡啶酮)(4)的制备:将11.2g5-氧代-3-甲基_5_环己基_3_戍烯酸甲酯和5_氧代_3_甲基_5_环己基-2-戊烯酸甲酯的混合物及4.1g羟胺盐酸盐与8ml甲醇配成的溶液混合，室温搅拌下，分次加入4.5g醋酸钠与15ml水配成的水溶液，于30°C剧烈搅拌20h。然后在冷却下加入由4g氢氧化钠与8ml水配成的溶液，室温搅拌lh，用苯萃取后，将水溶液酸化至PH=6，析出沉淀过滤，水相继续酸化至PH2 3，用二氯甲烷萃取，回收二氯甲烷，剩余物中加入浓盐酸，析出沉淀过滤，将两次沉淀物水洗，并用乙醇水溶液(I: lv/v)重结晶，得产品 5g, mpl43.5 144 °C，收率:48%。元素分析 C12H17NO2 (MW=207.5)，计算值(%):C69.53，H8.27，N6.76 ;实测值(%):C69.46，H8.21，N6.82。5、环吡酮胺(1-羟基-4-甲基-6-环己基-2 (1H)-吡啶酮_2_氨基乙醇盐)(5)本文档来自技高网...
【技术保护点】
环吡酮（ciclopirox）及环吡酮胺（ciclopirox?olamine）在制备防治黑色素瘤的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周宏宇，李艳，孔令梅，闫居明，李兴尧，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：
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