吡非尼酮衍生物及其制备方法与用途技术

吡非尼酮衍生物及其制备方法与用途。本发明专利技术公开了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1选自H或C1～C8烷基；R2、R3、R4、R5、R6分别或同时选自H或卤素，且R2、R3、R4、R5、R6中至少有1个为卤素。本发明专利技术新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本发明专利技术新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了42％以上，相对于吡非尼酮的8.15％，提高幅度达到5倍之多，具有良好的产业化前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡非尼酮衍生物及其制备方法与用途。
技术介绍
纤维化是指由各种致病因素引起的患者器官实质细胞减少或坏死，组织内细胞外基质增多和弥漫性过度沉积的病理过程，持续进展可导致器官结构的破坏和功能减退，直至衰竭。纤维化可发生于多种器官，临床上最为常见的纤维化主要有：(1)肺纤维化；(2)肝纤维化；(3)心脏纤维化；(4)肾纤维化和(5)胰腺纤维化；此外，眼、血管、神经系统也可能发生纤维化。抗纤维化药物是指治疗和/或预防纤维化疾病的药物，如：吡非尼酮(上市药物产品)，然而，该化合物对成纤维细胞增殖的抑制率仅能达到8.15％，抗纤维化活性差。为了更好地服务于纤维化疾病患者，保障广大人民的生命健康，需要对现有抗纤维化的药物进行改进，开发一种抗纤维化活性更优的新化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式Ⅰ所示的吡非尼酮衍生物。本专利技术提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1选自H或C1～C8烷基；R2、R3、R4、R5、R6分别或同时选自H或卤素，且R2、R3、R4、R5、R6中至少有1个为卤素。进一步的，R1选自H或C1～C4烷基。进一步的，R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素；优选的，R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素，且R4为卤素；更优选的，R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素，且R4为卤素，R2、R6中至少有1个为卤素。进一步的，R4为卤素，R2、R6中至少有1个为卤素，R3、R5同时为H；优选的，所述R4与所述R2、R6所选的卤素不同。进一步的，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。进一步的，式Ⅰ所示的化合物为本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：①、化合物a-1在50％硫酸、NaNO2的条件下进行反应，得到化合物a；②、化合物a与化合物b在碱、催化剂和含氮类溶剂的条件下进行反应，得到式Ⅰ所示的化合物；其中，R1选自H或C1～C8烷基；R2、R3、R4、R5、R6分别或同时选自H或卤素，且R2、R3、R4、R5、R6中至少有1个为卤素；X为卤素。进一步的，步骤①中，所述化合物a-1与50％硫酸的重量体积比为1：3.4～5.0g/ml，所述化合物a-1与NaNO2的摩尔比为1：2.5～3.0。进一步的，步骤②中，所述化合物a与化合物b的摩尔比为1：1.0～1.2，所述化合物a与碱的摩尔比为1：5～10，所述化合物a与催化剂的摩尔比为1：0.25～0.30，所述化合物a与含氮类溶剂的重量体积比为1：50g/ml。进一步的，步骤②中，所述的碱选自碳酸钾或碳酸钠，所述的催化剂选自碘化亚铜或溴化亚铜，所述的含氮类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。进一步的，R1选自H或C1～C4烷基。进一步的，R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素；优选的，R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素，且R4为卤素；更优选的，R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素，且R4为卤素，R2、R6中至少有1个为卤素。进一步的，R4为卤素，R2、R6中至少有1个为卤素，R3、R5同时为H；优选的，所述R4与所述R2、R6所选的卤素不同。进一步的，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。本专利技术还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用。进一步的，所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞增殖的药物。进一步的，所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的药物。进一步的，所述的成纤维细胞为胚胎成纤维细胞、肺成纤维细胞、肝成纤维细胞、心脏成纤维细胞、肾成纤维细胞、胰腺成纤维细胞、眼部成纤维细胞、血管成纤维细胞中的任意一种或两种以上。进一步的，所述的抗肿瘤药物为抗癌药物。进一步的，所述的抗癌药物为治疗和/或预防乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌中的任意一种或两种以上癌症的药物。本专利技术新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本专利技术新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了42％以上，相对于吡非尼酮的8.15％，提高幅度达到5倍之多，具有良好的产业化前景。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基；取代的C1～C4烷基是指烷基中包含1～4个碳原子，不将取代基的碳原子数计算在内。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。本专利技术化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1选自H或C1～C8烷基；R2、R3、R4、R5、R6分别或同时选自H或卤素，且R2、R3、R4、R5、R6中至少有1个为卤素。

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1选自H或C1～C8烷基；R2、R3、R4、R5、R6分别或同时选自H或卤素，且R2、R3、R4、R5、R6中至少有1个为卤素。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1选自H或C1～C4烷基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素；优选的，R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素，且R4为卤素；更优选的，R2、R3、R4、R5、R6中至少有2个为卤素，且R4为卤素，R2、R6中至少有1个为卤素。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R4为卤素，R2、R6中至少有1个为卤素，R3、R5同时为H；优选的，所述R4与所述R2、R6所选的卤素不同。5.根据权利要求1～4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述卤素选自氟、氯、溴或碘。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：式Ⅰ所示的化合物为7.权利要求1～6任意一项所述化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：①、化合物a-1在50％硫酸、NaNO2的条件下进行反应，得到化合物a；②、化合物a与化合物b在碱、催化剂和含氮类溶剂的条件下进行反应，得到式Ⅰ所示的化合物；其中，R1选自H或C1～C8烷基；R2、R3、R4、R5、R6分别或同时选自H或卤素，且R2、R3、R4、R5、R6中至少有1个为卤素；X为卤素。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述化合物a-1与50％硫酸的重量体积比为1：3.4～5.0g/ml，所述化合物a-1与NaNO2的摩尔比为1：2.5～3.0。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤②中，所述化合物a与化合物b的摩尔比为1：1.0～1.2，所述化合物a与碱的摩尔比为1：5～10，所述化合物a与催化剂的摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨若一，胡冰霜，黎勇，曹婷婷，杨子耀，
申请(专利权)人：杨若一，
类型：发明
国别省市：四川;51