吡非尼酮衍生物在制药中的应用制造技术

吡非尼酮衍生物在制药中的应用。本发明专利技术公开了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。本发明专利技术提供了一种式Ⅰ所示的新化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用；与吡非尼酮相比，本发明专利技术新化合物具有不同的环结构，且本发明专利技术新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡非尼酮衍生物在制药中的应用。
技术介绍
纤维化是指由各种致病因素引起的患者器官实质细胞减少或坏死，组织内细胞外基质增多和弥漫性过度沉积的病理过程，持续进展可导致器官结构的破坏和功能减退，直至衰竭。纤维化可发生于多种器官，临床上最为常见的纤维化主要有：(1)肺纤维化；(2)肝纤维化；(3)心脏纤维化；(4)肾纤维化和(5)胰腺纤维化；此外，眼，血管，神经系统也可能发生纤维化。抗纤维化药物是指治疗和/或预防纤维化疾病的药物，如：吡非尼酮(上市药物产品)，然而，该化合物对成纤维细胞增殖的抑制率仅能达到8.15％，抗纤维化活性差。目前，未见有将本专利技术式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物用于制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式Ⅰ所示的新化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。进一步的，所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞增殖的药物。进一步的，所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的药物。进一步的，所述的成纤维细胞为胚胎成纤维细胞、肺成纤维细胞、肝成纤维细胞、心脏成纤维细胞、肾成纤维细胞、胰腺成纤维细胞、眼部成纤维细胞、血管成纤维细胞中的任意一种或两种以上。进一步的，所述的抗肿瘤药物为抗癌药物。进一步的，所述的抗癌药物为治疗和/或预防乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌中的任意一种或两种以上癌症的药物。进一步的，式Ⅰ中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C8烷基；优选的，式Ⅰ中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C4烷基。进一步的，式Ⅰ中，R1选自H或C1～C4烷基；R2、R3、R4、R5同时为H。进一步的，式Ⅰ所示的化合物为本专利技术提供了一种式Ⅰ所示的新化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用；与吡非尼酮相比，本专利技术新化合物具有不同的环结构，且本专利技术新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本专利技术新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了95％以上，相对于吡非尼酮的8.15％，提高幅度达到10多倍，同时，本专利技术新化合物对成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的抑制效果也显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的
烷基；取代的C1～C4烷基是指烷基中包含1～4个碳原子，不将取代基的碳原子数计算在内。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。本专利技术化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味
剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本专利技术化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本专利技术所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。本专利技术所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本专利技术药物组合物配合使用，仍然属于本专利技术保护的范围。显本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物在制备抗纤维化药物和/或抗肿瘤药物中的应用：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞增殖的药物。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的抗纤维化药物为抑制成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的药物。4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于：所述的成纤维细胞为胚胎成纤维细胞、肺成纤维细胞、肝成纤维细胞、心脏成纤维细胞、肾成纤维细胞、胰腺成纤维细胞、眼部成纤维细胞、血管成纤维细胞中的任...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨若一，胡冰霜，黎勇，曹婷婷，杨子耀，
申请(专利权)人：杨若一，
类型：发明
国别省市：四川;51