低剂量Ladostigil 用于神经保护的用途制造技术

本发明专利技术提供预防受治疗者的神经退行性疾病或受治疗者脑的氧化应激的方法，其包含对受治疗者施用少于抑制胆碱酯酶的量或少于抑制单胺氧化酶的量的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-1-氨甲酰氧基)-N′-炔丙基-1-氨基茚满或其盐，其有效地预防受治疗者的神经退行性疾病或氧化应激。

【技术实现步骤摘要】
低剂量Ladostigi I用于神经保护的用途本申请是申请日为2006年12月8日，申请号为“200680046072.3”，专利技术名称为“低剂量Ladostigil用于神经保护的用途”的申请的分案申请。通过本申请，引用不同的公开物、公开的专利申请和专利。这些文件的公开物作为引用其全部内容结合至本文中，以便更详细地描述本专利技术所属领域的现状。
技术介绍
已提出氧化应激作为阿尔茨海默病(AD)的致病机理(P.F.Good等，Am.J.Pathol.(1996) 149:21)。氧化应激也可有助于各种障碍的神经元变性和死亡，所述障碍范围从缺血性脑卒中至阿尔茨海默病和帕金森病、年龄相关的黄斑变性、肌萎缩侧索硬化(M.P.Mattson等，J.Neuroscl.Res.(1997)49:681),在所述障碍中一氧化氮经由过氧亚硝基阴离子起主要的作用。已发展一些赋予神经保护作用的策略，所述策略靶向伴随神经元故障的复杂的神经化学过程。更老的方法(由 N.G.Wahlgren 评论，于 R.Green,“ International Review ofNeurobiology:Neuroprotective Agents and Cerebral Ischemia(神经生物学的国际评论:神经保护剂和脑缺血)”,Vol.40, Academic Press, 1997)包括关闭I丐离子通道(用I丐离子拮抗剂)、抑制谷氨酸的释放、拮抗NMDA和GABA激动并未导致任何显著的治疗效果。随着最近关注活性氧自由基(ROS)和氮氧阴离子基(nitrogen oxyanion species)的作用，可能的治疗焦点现在转向抗氧化剂和自由基清除剂(K.Hensley等,在“Neuroinflammation:mechanisms and management (神经炎症:机理和管理)”(Ed:P.L.Wood), Humana PressInc.，1997)。PCT申 请公开号W098/27055 (2001年10月16日公布的Chorev的美国专利号6，303, 650)公开了 R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N1-炔丙基-1-氨基茚满，也称为(3R) _3_(丙-2-炔基氨基)-2,3, - 二氢-1H-却-5-基乙基甲基氨基甲酸酯,所述PCT全部内容通过引用结合至本文。这种化合物被给予非专利名称为Ladostigil。已显示Ladostigil可选择性的在脑中抑制乙酰胆碱酯酶(ChE)和单胺氧化酶(M.Weinstock 等，a novel neuroprotective drug with cholinesterase and monoamineoxidase inhibitory activities for the treatment of Alzheimer' s disease (一种具有胆碱酯酶和单胺氧化酶抑制活性的新型神经保护药物TV3326用于阿尔茨海默疾病的治疗)，J.Neural Transm.Supp1.(2000)60:157-69)。照此，已建议Ladostigil 用于治疗人的抑郁症、注意缺陷性障碍(ADD)、注意缺陷和多动障碍(ADHD)、妥瑞氏综合症(Tourette' sSyndrome)、阿尔茨海默病和其他痴呆、神经损伤(neurotraumatic)障碍和记忆衰退(参见，例如2003年3月25日公布的Chorev等的美国专利号6，538，025)。已公开Ladostigil的下述剂量:长期施用52mg/kg以治疗大鼠模型中的痴呆与帕金森的并发症(Y.Sagi, Theneurochemical and behavioural effects of the novel cholinesterase—monoamineoxidase inhibitor,ladostigil,in response to L-dopa and L-tryptophan,in rats(新型胆碱酯酶-单胺氧化酶抑制剂Ladostigil在大鼠中对L-多巴和L-色氨酸的反应的神经化学和行为作用)，Br.J.Pharmacol.(2005) 146 (4):553-60);长期施用 17mg/kg以治疗在大鼠模型的高度焦虑和抑郁样的行为(T.Poltyrev等，Effect of chronictreatment with ladostigil(TV-3326)on anxiogenic and depressive-like behaviourand on activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in male and femaleprenatalIy stressed rats (用Ladostigil (TV-3326)长期治疗对在雄性大鼠和产前应激的雌性大鼠中的基因焦虑和抑郁样的行为以及丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的活性的影响)，Psychopharmacology(2005) 181 (I):118-25);和长期施用 26mg/kg 以显不脑选择性的 MAO 抑制(分别在 M.Weinstock, Limited potentiation of blood pressure responseto oral tyramine by brain-selective monoamine oxidase A-B inhibitor, TV-3326in conscious rabbits (通过脑选择性的单胺氧化酶A-B抑制剂TV-3326在清醒兔中对口服色氨酸的反应有限的血压增强作用)，Neuropharmacology (2002) 43 (6):999-1005和M.ffeinstock,Effect ofTV3326,a novel monoamme-oxidase cholinesterase inhibitor,in rat models of anxiety and depression (新型单胺氧化酶胆喊酯酶抑制剂TV-3326在大鼠的焦虑和抑郁模型中的作用)，Psychopharmacology (2002) 60 (3):318-24)。也已显示Ladostigil可在培养的多巴胺能神经母细胞肿瘤SH-SY5Y细胞中抑制通过产生过氧亚硝基阴离子的试剂N-吗啉悉尼酮亚胺(Sin-1)诱导的细胞凋亡(Maruyama等，Ant1-apoptotic action of ant1-Alzheimer drug, TV3326[(N-propargyl)-(3R)-aminoindant-5-yl]-ethyl methyl carbamate, a novel cholinesterase-monoamine oxidaseinhibitor ( —种新型的胆碱酯酶-单胺氧化酶抑制剂抗阿尔茨海默药物TV-3326[(N-炔丙基)_(3R)_氨基茚满-5-基]-乙基甲基氨基甲酸酯的抗细胞凋亡作用)，NeuroscienceLetters(2003)341:233-236)。已知MAO抑制剂(MAOI)具有很多禁忌本文档来自技高网...

【技术保护点】
R(+)?6?(N?甲基，N?乙基?氨甲酰氧基)?N′?炔丙基?1?氨基茚满或其盐在制备用于预防在易患神经退行性疾病的受治疗者中神经退行性疾病症状的出现的药物中的用途，所述药物包含有效预防所述疾病症状出现或延缓所述疾病进展的量的R(+)?6?(N?甲基，N?乙基?氨甲酰氧基)?N′?炔丙基?1?氨基茚满或其盐，所述有效预防所述疾病症状出现或延缓所述疾病进展的量的R(+)?6?(N?甲基，N?乙基?氨甲酰氧基)?N′?炔丙基?1?氨基茚满或其盐是少于抑制胆碱酯酶的量或少于抑制单胺氧化酶的量的R(+)?6?(N?甲基，N?乙基?氨甲酰氧基)?N′?炔丙基?1?氨基茚满或其盐。

【技术特征摘要】
2005.12.09 US 60/748,748;2006.04.17 US 60/792,4101.R (+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基茚满或其盐在制备用于预防在易患神经退行性疾病的受治疗者中神经退行性疾病症状的出现的药物中的用途，所述药物包含有效预防所述疾病症状出现或延缓所述疾病进展的量的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基茚满或其盐，所述有效预防所述疾病症状出现或延缓所述疾病进展的量的R(+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基茚满或其盐是少于抑制胆碱酯酶的量或少于抑制单胺氧化酶的量的R(+)-6_(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基茚满或其盐。2.权利要求1所述的用途，其包含对受治疗者施用少于抑制胆碱酯酶的量和少于抑制单胺氧化酶的量的R(+) -6- (N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基茚满或其盐。3.权利要求1-2任一项所述的用途，其中所述药物中的活性成分是R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基茚满的盐。4.权利要求3所述的用途，其中所述R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基茚满的盐是酒石酸盐。5.权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述受治疗者是人。6.权利要求5所述的用途，其中所述R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基却满的量不超过受治疗者的0.37mg/kg/天，或其盐的相应量。7.权利要求6所述的用途，其中所述盐是酒石酸盐，且所述盐的相应量不超过受治疗者的 0.46mg/kg/ 天。8.权利要求5所述的用途，其中所述R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基却满的量不超过受治疗者的2.3mg/kg/天，或其盐的相应量。9.权利要求8所述的用途，其中所述盐是酒石酸盐，且所述盐的相应量不超过受治疗者的 2.9mg/kg/ 天。10.权利要求5所述的用途，其中所施用的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基却满或其盐的量为IOmg/天_25mg/天。11.权利要求5所述的用途，其中所施用的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N'-炔丙基-1-氨基茚满或其盐的量为受治疗者的0.14mg/kg/天-0.42mg/kg/天。12.权利要求11所述的用途，其中所施用的R(+)-6-(N-甲基，N-乙基-氨甲酰氧基)-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛塔·温斯塔克罗辛，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司，技术研究及发展基金有限公司，
类型：发明
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