本发明专利技术涉及治疗口腔粘膜疾病类药物及其制备领域，具体的说是一种四环素治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂，该制剂由口腔粘膜接触层和非粘合性封闭层组成，口腔粘膜接触层的组分包括：重量比2～20∶80～98的抗生素药物和辅料，非粘合性封闭层的组分为非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇；所述的口腔粘膜药物缓释制剂，其组分包括：乙基羟乙基纤维素17.6克，羟甲基淀粉9.8克，草莓香精0.6克，四环素4.0克，其余为聚乙烯醇。该口腔粘膜药物缓释制剂具有施药方便、释药时间长、释药速度均匀，靶向性强、与粘膜粘合力强等优点；且制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属治疗口腔粘膜疾病类药物及其制备领域，特别是涉及一种四环素治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂。
技术介绍
牙周炎等牙周疾病是比较常见的口腔疾病，即使在发达国家，成年人的发病率也可达到50%以上。在医疗条件较差的地区则更为严重，可高达90%以上。牙周病的病因有多种，其形成机理复杂。一般认为，牙周炎等牙周疾病是感染性疾病，是由牙菌斑里的特定形式的细菌所造成的。牙菌斑微生物及其产物长期作用于牙龈，引起机体免疫应答反应，首先导致牙龈的炎性反应。患牙龈炎时，炎症局限于牙龈上皮和结缔组织内，当炎症扩延到深部牙周组织，引起牙槽骨吸收和牙周膜溶解、破坏等变化而发展为牙周炎。口腔卫生不良、牙石、食物嵌塞、吸烟都是引起牙周疾病的促进因素。一般的观念认为，牙周炎只是一种口腔疾病，最严重的后果是造成对牙齿的损害，致使牙齿松动脱落。事实上牙周炎造成的严重危害远不局限于牙周和口腔。由于牙周炎会侵犯多个牙齿，这些牙齿的病毒会长驱直入感染到身体的某个或多个重要器官，导致患病，可引起脑中风、心血管疾病、引发细菌性心内膜炎、孕妇早产畸形儿、细菌性肺炎等多种疾病，还可能加重糖尿病病情。如此严重的后果，不得不令人高度警惕以防后患严重威胁人体健康。目前治疗牙周炎的最普遍的方法是口服抗生素。通过这种方式，药物到达牙周患病区域的有效量很小，一般在口腔摄入药物总量的1%以下，药效很低。过剩的药物要通过人体代谢系统，不仅对器官造成损害，给药方式不当，还会产生抗药性，另外，体内的广泛部位存在大量抗生素，还会无差别地 杀死体内固有的那些用于抵抗外来病菌的“好细菌”，降低人体的整体抵抗力。解决这一问题的最理想途径无疑是采用小剂量药物，有的放矢地进行靶向定点缓释用药，这种释药方式不仅能大幅度减少药物的摄入总量，而且可以将药物高浓度地集中并长时效地缓释于牙周 病患区域，大幅度提高药效和治疗效果。 口腔粘膜的组织结构对很多水溶性和油溶性药物具有很强的透过性。通过粘膜透药施药，与透皮药物释放的效果类似，药物不通过第一循环代谢系统，也就是说与口服用药不同，药物无需通过强酸性的胃部环境，也不经过肝脏代谢，不仅避免了药物在胃部的变性分解，还减少了药物对肝脏等器官的损害。不言而喻，通过透粘膜施药的方式治疗牙周疾病就更是恰当不过了。对此，人们相继研发了多种针对口腔局部施药的方法。具有杀菌消毒作用的漱口液是一种简单的方法，但该方式的有效时间很短，疗效很弱。2004年7月28日公告的中国专利CN1159000C披露了一种能够在15至90分钟内完全蚀解的含片锭剂，该锭剂含有洗必太、洁而灭等抗生素药物用以治疗口腔疾病。这种施药方式虽然在一定程度上延长了释药时间，但仍然存在几项明显的缺陷。首先是释药时间仍然过短，锭剂中药物成分只有很有限的部分能够通过唾液与粘膜的接触，透入至粘膜下层，而大部分药物则随着唾液的吞咽进入胃部，基本丧失了对于口腔病患的治疗效果。第二，单纯通过增大药量则会导致令人无法接受的抗生素类药物的强烈苦涩味道。这种剂型的本质性问题是不能将药物有效地通过粘膜直接透药释入病患区域，因此药效低，疗效不显著。另外，这种小剂量、短时间的抗生素用药方式还会使得病菌产生抗药性，不仅不能杀除病菌，还会增大治疗的难度，是很具疑问的用药方式。很显然，对于任何病患的最为理想的用药方式，是在病患区域长时间地保持药物的高浓度环境，而药物的整体用量很小，并且不会对非病患区域产生副作用。具有定点靶向的“透粘膜长效缓释”的施药方式是多年来人们关注的焦点。针对这一目标，人们多年做了大量研究也发表了很多具有代表性的文章和专利。1997年11月2日公开的美国专利US4059686描述了一种基于聚丙烯酸酯类粘合剂制成的口腔粘膜粘附片，该粘附片虽然对粘膜表面具有一定得粘附性，但为了达到足够得粘性和2至2.5小时的药物释放能力，粘附片的重量要高达330mg，其直径为10.5毫米，厚度也高达3.5毫米，施用后口腔异物感很强，不易于实际施用。不仅如此，以单一聚丙烯酸和聚丙稀酸酯类高分子敷料制成的粘附片造成贴附区域的酸度增加，对粘膜产生不良刺激反应。另夕卜，该专利也没有申明通过这种贴附片与抗生素类药物结合，治疗口腔疾病的内容。1988年8月23日公开的美国专利US4765983披露了一种由粘合层和释药层构成的双层薄膜结构。粘合层产生即时粘性和长效粘合力，释药层则采用水溶性低，蚀解速度慢，释药时间长的配方成分，从而在降低了贴膜的厚度的同时，解决了粘付性与释药时间的矛盾。但该专利的药物是混合于贴膜外层的释药层，药物首先释放于口腔内，再通过唾液传播至口腔整体，实际进入牙周内部的药量很有限，显然不是一种理想的治疗粘膜和牙周疾病的释药方式。为了同时达到定点、透粘膜释药、和长效缓释的综合目的，至目前为止开发的一系列商业化产品，还是需要将含有药物的粘膜粘合剂载体通过特殊器具，固定于牙龈与牙齿的缝隙中。商品名称为“Periochip”的美国产品(美国专利US6290933)为了一种将混合有洗必太(Chlorhexidine)的胶质配方剂型，施用时要使用特殊器具将胶质注置于牙牙龈根部。商品名称为“Arestin”的美国产品(美国专利US6374274)是将米诺环素(Minocyline)混合于由粘膜粘合剂材料制成的微粒中，并将这种微粒注置于牙龈缝隙。美国CoolaGenex公司开发的Atridox产品采用缓释凝胶，将抗生素强力霉素Doxycycline与水凝胶混合后注射于牙龈缝隙用以治疗牙周疾 病。另外一种类似的商品名称为“Actisite”的产品，它使用含有四环素(Tetracycline)的纤维植入牙龈病灶区，病情消除后需将纤维取出。这些方法都达到了定点长效和缓释的效果，并显示了对牙周疾病治疗的优异疗效。但这些过程的完成一般必须在口腔诊所，由牙科专业人员完成。患者需要多次访问医院和诊所，颇为不便。显然，最为理想的剂型应该是体积小、粘附力强、并且缓释时间长的牙周粘附片。这种方便的施药方式使得患者可以选择自行用药，避免了反复造访医院的不便，这对于医疗条件相对落后的地区则更具有明显的意义。然而，口腔内唾液的分泌和流动，言、食、饮等多种口腔动作都对药物在病患区域的长期保留和长效释放造成困难。国际上数家医院和研究机构也报道过采用粘膜粘合剂作为载体，在口腔内释放四环素等抗生素的案例。这些实例未能得到实际应用的主要原因在于贴片的脱落。解决这一问题的关键在于粘膜粘合剂类型的选择和平衡的敷料配方。概括来说，能够通过轻微压力而粘附在具有高度水性化生物组织表面(一般称为粘膜表面)的粘合剂都可作为压敏性粘膜粘合剂。这类物质一般为水溶性高分子，包括多种天然和合成高分子材料。因此，粘膜粘合剂又称为水溶性压敏粘合剂。至今为止，已有很多水溶性粘合剂被用作粘膜粘合剂，并用其作为可控药物缓放的载体。美国专利US4713243描述了一种通过挤出成型制备的水溶性高分子膜，该膜的主要成分是40-95%的羟丙基纤维素和5-60%的聚氧乙烯，其中也可以另外添加0-10%的非水溶性聚合物作为注塑增塑齐U。美国专利US4948580介绍了将一种P(VME/MA)共聚物与凝胶混合分散于软膏中。另夕卜，美国专利US4529748公开一种用于固定假牙的粘合剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种四环素治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂，其特征在于：该制剂由厚度0.5～2mm的口腔粘膜接触层和厚度10～50μm的非粘合性封闭层组成，口腔粘膜接触层的组分包括：重量比2～20∶80～98的抗生素药物和辅料，非粘合性封闭层的组分为非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇；所述的口腔粘膜药物缓释制剂，其组分包括：乙基羟乙基纤维素_17.6克，羟甲基淀粉9.8克，草莓香精0.6克，四环素4.0克，其余为聚乙烯醇。
【技术特征摘要】
1.一种四环素治疗口腔牙周疾病的口腔粘膜药物缓释制剂，其特征在于:该制剂由厚度0.5 2mm的口腔粘膜接触层和厚度10 50 y m的非粘合性封闭层组成，口腔粘膜接触层的组分包括:重量比2 20: 80 98的抗生素药物和辅料，非粘合...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋健庆，
申请(专利权)人：上海微丸医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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