透皮施用美金刚制造技术

本发明专利技术涉及透皮治疗系统(TTS)，其包含NMDA受体拮抗剂美金刚或其生理相容性盐作为活性物质。所述TTS可制备并用于治疗中枢神经系统疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及透皮治疗系统(TTS)，其包含作为活性物质的NMDA受体拮抗剂美金刚或其生理相容性盐的一种。所述透皮治疗系统可制备并用于治疗中枢神经系统的疾病。根据先有技术，中枢神经系统的疾病，特别是轻度至中度形式的阿尔茨海默型痴呆病，通过乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)治疗。对于中度至重度阿尔茨海默病的治疗使用NMDA受体拮抗剂。阿尔茨海默病的产生是由在皮质或脑区域中具有细胞创伤的神经变性进程引起的。胆碱能神经包括其投射区特别受影响。在该疾病的早期，谷氨酸能系统被破坏。结果是过量的钙流入神经元，长期可导致神经变性。作为最重要的谷氨酸能突触，NMDA复合体在此具有中心作用。通过选择性拮抗剂抑制该复合体可保护神经元区域免于兴奋性损伤。阿尔茨海默病的迹象是严重扩大的脑室，显微镜可查的斑块，和神经纤维缠结。临床现象通常表征为记忆力降低以及在人格和智力方面的逐渐消退。在此方面，阿尔茨海默病的治疗目的是减缓个体痛苦并因此对抗社会性隔离。目前没有可用的治愈性疗法。在此方面，希望的是适当延缓通常进展很快的痴呆的发展。缓解性疗法具有以下目的改善认知功能，最小化显著的神经学行为模式，延缓疾病的进程，和防止癫痫。技术背景根据先有技术，已知的是NMDA受体拮抗剂作为神经保护剂是适宜的，其防止谷氨酸对NMDA受体的损害性作用。NMDA受体拮抗剂包括例如物质如MK 801、右美沙芬、氯胺酮、 美金刚、金刚烷胺、右啡烷、非尔氨酯、阿坎酸、MRZ 2/579、苯环利定、阿替加奈，在此这些物质既可以是单一物质也可以是混合物或它们的生理相容性盐，例如盐酸盐、柠檬酸酯、马来酸盐等。 已知NMDA受体拮抗剂的使用是受到限制的，特别是由于拟心理改变副作用的原因；就此至今它们没有被广泛使用。在阿尔茨海默病患者的治疗中特别重要的是NMDA受体拮抗剂美金刚(3，5-二甲基-9-氨基金刚烷)或其盐酸盐。美金刚被批准用于中度至重度阿尔茨海默病的治疗。该药物在德国可以名称Axura 获得。该药物以用于摄入的滴剂口服形式或者作为膜片剂提供。该药物的施用必须只有在看护人的监督下进行，并且活性物质的剂量必须在数周内逐步提高以便最小化特别是被描述于中度至重度阿尔茨海默病的副作用，例如尤其是幻觉、意识错乱、头晕、头痛和疲乏。在起始阶段后，该给药方法必须还严格地早上一次、下午一次施用(滴剂)，或者在使用膜片剂时，也在每天相同的时间施用。由于这种严格的治疗模式和由此相关的看护导致看护这些患者的高费力程度或较高治疗费的不利状况。由于这些所述的缺点，存在对克服这些缺点的新颖治疗系统的需求，特别是这样的系统，其能降低对患者看护的费力程度。根据先有技术，已知的是NMDA受体拮抗剂可任选地与用于治疗局痛的局部施用形式的镇痛药联合使用(W0 00/03716 ；W0 03/015699 ；US 2002/0016319，US 6，194,000)。US 2004/0102525, US 2003/0139698，和 WO 04/009062 还公开了 NMDA 受体拮抗剂的施用。 WO 04/106275公开了 NMDA受体拮抗剂的特定盐类。然而，先有技术的所述施用形式对于在局部施用后建立能实现足够持续时间、足够药理学效果的NMDA受体拮抗剂全身性血浆浓度是不适合的，或仅有限程度地适合。关于皮肤通透性，所述先有技术没有公开实验数据。然而，在中枢神经系统的疾病的预防或治疗中，特别希望的恰恰是能在相对长的期间(例如12小时、24小时，或更长)内维持药物有效血浆浓度的施用形式，至少因为，在这种情况下，看护人员看护患者的费力程度可能会降低。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供用于治疗或预防中枢神经系统疾病特别是痴呆，优选阿尔茨海默病的剂型，其优于先有技术的施用形式。优点可表现为可使用性、剂量、和/或耐受性。尽可能地，所述剂型应当保证在一次性施用中较长时间的活性物质的药物有效血浆浓度，例如至少12小时，优选至少24小时，或甚至数天，从而较少频率地(例如每天仅一次)需要看护人员重新施用并由此重新监督。该目的通过权利要求书的主题实现。令人惊奇地发现，可制备适于透皮施用美金刚的透皮治疗系统，其可能实现施用例如至少12小时或，例如更长的期间，例如至少24小时，并在该期间内能保持美金刚的药物有效血浆浓度。本专利技术涉及以自由碱或生理相容性盐或前药的形式施用活性物质美金刚的透皮治疗系统(TTS)，其中所述TTS具有-活性物质不通透的背衬层；-至少一个活性物质含有层，其包含引入了活性物质的存储材料；-任选地具有保护箔；-至少24小时的;且其中分别连续或交错地，优选重复地，施用一个或多个所述透皮治疗系统，施用期间彼此独立地持续至少12小时，优选经至少300小时的总期间施用于需要治疗的个体， 分别从第一个施用开始计，在所述个体的血浆中达到以下活性物质浓度24小时后，至少14ng/ml,优选至少16. 2ng/ml,48小时后，至少27ng/ml,优选至少29. 2ng/ml,60小时后，至少32ng/ml,优选至少34. 5ng/ml,72小时后 ，至少37ng/ml,优选至少39. lng/ml,96小时后，至少44ng/ml,优选至少46. 6ng/ml,144 小时后，至少 54ng/ml,优选至少 56. 5ng/ml,192 小时后，至少 60ng/ml,优选至少 62. 3ng/ml,240小时后，至少63ng/ml,优选至少65. 5ng/ml,和300 小时后，至少 65ng/ml,优选至少 67. 8ng/ml。优选,活性物质的最大释放率不超过100 μ g/cm3。根据本专利技术的TTS包含以自由碱或生理相容性盐或前药形式的活性物质美金刚 (3，5- 二甲基金刚烷-1-胺)。出于本说明书的意图，术语“活性物质”包含美金刚及其生理相容性溶剂合物。美金刚可以自由碱的形式、以生理相容性盐类的形式和/或以溶剂合物(特别是水合物)的形式，或者可选地以前述化合物的任意混合物的形式存在。在优选的实施方式中，根据本专利技术的TTS包含以自由碱形式的美金刚。从盐酸盐到自由碱的基础制备是本领域技术人员已知的。例如，这可以使用离子交换剂实现。另一种方法是用通常与水不混溶或仅微混溶的有机溶剂从碱性含水环境萃取。通过去除有机溶剂获得所述自由碱(3，5- 二甲基金刚烷-1-胺)。在另一个优选的实施方式中，根据本专利技术的TTS包含以生理相容性盐形式的美金刚。优选的美金刚生理相容性盐类是,例如其盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸酯、抗坏血酸盐、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、癸二酸盐、甲磺酸盐以及苯磺酸盐。特别优选的是美金刚盐酸盐。根据本专利技术的TTS可包含美金刚的前药。前药在上下文中表示无活性或活性较小的药理学物质，其仅作为在有机体内的代谢结果转化为活性物质(代谢物)。美金刚前药或其生理相容性盐类的实例是在氨基官能团处的衍化，例如用生理相容性羧酸酰胺化。这些酰胺然后在生理条件下任选地通过酶催化反应被切割。美金刚前药的其它实例是其N-氧化物。根据本专利技术的TTS可包含其它药物学活性物质作为除了美金刚或其生理相容性盐或前药之外的活性物质。然而，优选除了美金刚或其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.17 DE 102010024105.91.用于施用自由碱或生理相容性盐或前药形式的活性物质美金刚的透皮治疗系统，其具有-活性物质不通透的背衬层；-至少一个活性物质含有层，其包含引入了活性物质的存储材料；-任选地，保护箔；-至少24小时的tmax ；且其中在连续或交错地分别施用一个或多个所述透皮治疗系统时，施用时间彼此独立地持续至少12小时于需要治疗的个体，分别从第一个施用开始计，在所述个体的血浆中达到以下活性物质浓度24小时后，至少14ng/ml,48小时后，至少27ng/ml,60小时后，至少32ng/ml,72小时后，至少37ng/ml,96小时后，至少44ng/ml,144小时后，至少54ng/ml,192小时后，至少60ng/ml,240小时后，至少63ng/ml,和 300小时后，至少65ng/ml。2.根据权利要求1的透皮治疗系统，其中对于每个施用期间，除以任选同时地施用的 TTS个数的以小时计的持续时间彼此独立地为3至8。3.根据权利要求1或2的透皮治疗系统，其中所述活性物质浓度是通过每个施用期间各自施用一个透皮治疗系统或者同时地施用多个透皮治疗系统来达到的。4.根据前述权利要求任一项的透皮治疗系统，其中分别从第一个施用开始计，达到以下活性物质浓度24小时后，不超过50ng/ml,48小时后，不超过90ng/ml,60小时后，不超过110ng/ml,72小时后，不超过130ng/ml,96小时后，不超过150ng/ml,144小时后，不超过180ng/ml,192小时后，不超过195ng/ml,240小时后，不超过200ng/ml，和 300小时后，不超过210ng/ml。5.根据前述权利要求任一项的透皮治疗系统，其中每个施用期间彼此独立地不超过 72小时地达到所述活...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·霍斯特曼，R·艾夫勒，R·考夫曼，P·摩尔，E·加利亚，W·普朗格，S·布勒，K·普瑟科，J·斯坦姆普夫斯，S·斯托尔本，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，格兰泰有限公司，
类型：
国别省市：