本发明专利技术涉及药物制剂，尤其是透皮治疗系统，其特征在于在可移除离型衬垫与含有活性成分的基质之间的界面处无活性物质析出。所述活性物质是在过饱和的基质聚合物中的孕二烯酮或孕二烯酮酯和/或炔雌醇。所述基质不含增溶剂、结晶抑制剂和分散剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有结晶抑制保护膜(离型衬垫)的透皮治疗系统本专利技术涉及药物制剂，特别是透皮治疗系统，其特征在于在可移除保护膜(离型衬垫(release liner))与含有活性成分的基质之间的界面处无活性成分析出。因为透皮治疗系统(TTS)并非在皮肤上而是通过皮肤产生效应，因此它们在欲施用到皮肤的药物中占有特殊的地位。透皮治疗系统从储库经由皮肤将活性成分释放到血流中，由此获得全身效应(而不是局部效应)。TTS的优势在于长期效应以及与输注相当的恒定的活性成分水平。透皮治疗系统(TTS)是多层贴剂，其主要组分是: 水、渗透促进剂和活性成分不能渗透的覆盖层； 基质，其包括皮肤压敏粘合剂、任选存在的一种或多种渗入促进剂和至少一种活性成分；和 可分离保护膜(离型衬垫)。 为了在血浆中达到期望的活性成分水平，需要高活性成分流量通过皮肤，这可通过在透皮系统中使用渗透促进剂或通过溶解在透皮治疗系统的基质中的活性成分的高浓度来头现。在科学文献中，有时渗透(permeation)(穿过皮肤)与渗入(penetration)(渗入皮肤中)之间存在差异。然而在其他出版物中，这些术语也可以同义使用。在本文中，这两个术语在活性成分从透皮系统穿过皮肤并进入血液中的意义上应当理解为同义。类似地，术语渗透促进剂(permeation promoter)和渗入促进剂(penetration promoter)也是如此。特别在含有激素的透皮系统例如避孕用贴剂的情况下，使用降低上皮层屏障功能的渗透促进剂和渗入促进剂是已知的。由于存在于这样的避孕药贴剂中的类固醇激素如雌激素和孕激素的有限被动的皮肤渗入，在很多情况下必须加入渗入促进剂(Sitruk-ffare, Transdermal application of steroid hormones for contraception, JSteroid Biochem Molecul Biol,第53卷，第247-251页)。所用渗入促进剂是例如脂肪酸、醇、PEG400、表面活性剂或氮酮。其他用作渗入促进剂的物质已为本领域技术人员所熟知，且仅以摘录形式列于本文中作为实例(亦参见Dittgen M., Transdermale TherapeutischeSysteme [Transdermal therapeutic systems] In:MillIer RH, Hildebrand GE, Ed.Pharmazeutische Technologie:Moderne Arzneiformen[PharmaceuticalTechnology:Modern drug forms] Stuttgart: Wiss Verl Ges.81-104)。包括亚讽(DMSO)、一元醇和多元醇(乙醇)、烷烃、脂肪酸(油酸)、醚(聚乙二醇)、酯、胺和酰胺(脲、吡咯烷酮和衍生物)、萜(柠檬烯)、环糊精和表面活性剂。在粘合层中包含孕激素和雌激素并且还包含渗入促进剂的许多透皮系统是已知的(W092/07590, W097/397443, W001/37770, US5, 512，292，US5, 376，377，W090/04397,US6,521，250，US5, 904，931，DE19906152, W002/45701)。然而，同样已知的是添加渗入促进剂可以不期望的方式使有机体处于应激状态。例如，其可导致皮肤刺激或变态反应。W02005/058287描述了具有含活性成分层和载体(support)的透皮系统，上述含活性成分层包含低含量的激素，具体为孕二烯酮(gestodene)和/或孕二烯酮酯，所述载体由聚合物如聚异丁烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-异戌二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物及其混合物组成。所述含活性成分层具有基于该含活性成分层的至多3重量％的孕二烯酮溶解度。孕二烯酮或孕二烯酮酯在该层中的含量为0.5-3重量％。溶解在透皮治疗系统的基质中的活性成分的高热力学活性是特别通过所谓的过饱和系统来达到的，所述过饱和系统促进期望的高透皮药物流量(K.H.Ziller andH.H.Rupprecht, Pharm.1nd.52，第 8 期(1990)，1017-1022)。过饱和是用于指溶解在基质中的药物的量超过饱和溶解度的状态的术语。聚合物贴剂基质的过饱和是在不改变角质层屏障性能的情况下增加皮肤渗透的简单方法，因为根据菲克扩散定律(方程式1)，在贴剂与血液之间的热力学活性梯度是渗透的驱动力。在低于饱和浓度的情况下，渗透与饱和度(其对应于活性成分浓度)成线性关系(Davis&Hadgraftl991, Pellett 等人 14&17，Megrab 等人 I995，Hadgraftl999, Schwarb等人1999，Raghavan等人2000，Iervolino等人2000&2001)。在高于饱和浓度的情况下,热力学活性通常增加，甚至超过标称浓度。药物渗透的另一个驱动力是药物对聚合物基质的亲合力以及由此产生的离开贴剂的倾向。所得的过饱和系统是亚稳 定或不稳定的，并且在储存期间具有结晶的倾向(Stefano 等人 1997、Variankaval 等人 1999、Lipp 等人 1999、Kim Choi2002),由此可不利地改变透皮药物吸收。该结晶和/或晶体生长的倾向在例如类固醇激素的悬浮液和过饱和溶液的情况中是已知的(M.Kuhnert- Brandstatter等人，Sc1.Pharm.，35(1967)4，287-297)。该现象同样影响微溶物质例如孕二烯酮在包含聚异丁烯的粘合剂混合物中的过饱和溶液。 在孕二烯酮的情况下，已经观察到，在保护膜与含有活性成分的基质之间的界面处，该活性成分在保护膜上直接析出。由于结晶过程，溶解的活性成分与结晶的活性成分的比例发生改变。已知在一些情况下，活性成分在系统中的饱和浓度甚至可能下降(Jian-wei Yu等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacyl7, 1991，1883ff)。另外，晶体生长导致晶体表面相对于晶体体积的减少，由此在施用期间降低了溶解速度。由于长期存储之后该结晶过程导致活性成分在透皮治疗系统中的含量产生不期望的大波动，因此已经尝试阻止这样的结晶过程以便能够连续给药治疗期望剂量的活性成分。已在相对较长的时间内得知，由于添加了结晶抑制剂，因此即使在长期储存之后仍有高比例的活性成分溶解在基质中(W002/49622，W093/08795, W02006/066788)。然而，同样已知的是添加结晶抑制剂可以不期望的方式使有机体处于应激状态。例如，其可导致皮肤刺激或变态反应。EP1490052描述了在不添加该类抑制剂的情况下避免活性成分(此处为罗替高汀)从基质中结晶的另一个途径。此处，将结晶形态的罗替高汀碱搅拌到硅酮聚合物在庚烷、甲苯或乙酸乙酯中的溶液中，将该混合物涂覆到薄膜上，并通过在50°C下干燥来去除溶齐U。在高于罗替高汀熔点的温度下使基质上的罗替高汀晶体熔融后，该活性成分以无定形颗粒或细小液滴形式存在于该硅酮系基质中。该方法仅适用于热本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.06 DE 102010040299.01.具有至少一个单层基质的固体透皮治疗系统，其包含用孕二烯酮或孕二烯酮酯和/或炔雌醇过饱和的基质聚合物和与含有活性成分的基质直接邻接的可移除保护膜，其特征在于: 在所述可移除保护膜与所述含有活性成分的基质之间的界面处或在所述含有活性成分的粘合基质中没有或在小于2%的贴剂区域上有未溶解于所述基质聚合物中的孕二烯酮或孕二烯酮酯部分以平均直径为至多200i!m的无定型或结晶颗粒的形式析出，而且所述基质不含增溶剂、结晶抑制剂和分散剂。2.具有至少一个单层基质的固体透皮治疗系统，其包含用孕二烯酮或孕二烯酮酯和/或炔雌醇过饱和的基质聚合物和与含有活性成分的基质直接邻接的可移除保护膜，其特征在于:所述含有活性成分的基质受到经硅化处理或经氟涂覆的聚酯可移除膜(离型衬垫)的限制。3.具有至少一个单层基质的固体透皮治疗系统，其包含用孕二烯酮或孕二烯酮酯和/或炔雌醇过饱和的基质聚合物和与含有活性成分的基质直接邻接的可移除保护膜，其特征在于:使用 FL200075 iim PETls (78CC) , FL200075 u m PETls (RT149)、FL200075 y mPETls (RT404),Perlasic LF75、Scotchpak9744、Scotchpak9741、Silphan S50M030,AkrosilRelease Liner、490si Release Liner、Primeliner FL PET2000Type78JR> Primeliner FLPET Type78GY 或 Silex PET-Folie my s...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·布拉赫特，I·泰赖拜希，T·朗古特，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：
国别省市：
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