一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法，包括：（１）包衣液的制备；分别配置溶液Ａ、Ｂ和Ｃ，然后将其混合均匀，补加纯水，备用；（２）包衣：取２０００ｇ６０－１２０目的粉末状克拉霉素，用上述包衣夜进行包衣；具体包衣参数为流化包衣干燥，包衣系统预热至３８℃，喷雾，进气温度３６－６０℃，雾化压力０．０８－０．４５ＭＰａ，喷雾液流量２－１２０ｍｌ／ｍｉｎ；喷雾结束后，继续干燥２０ｍｉｎ，取丸径８０－８００微米的微丸，即可。该制备方法简单，原料来源方便，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；并且制备的颗粒解决了口服过程中难以忍受的苦味问题，丰富了其口服制剂的剂型，使服用人群更广泛，尤其适合儿童服用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属克拉霉素药物微丸的制备领域，特别是涉及一种克拉霉素去苦味颗粒的制备 方法。
技术介绍
克拉霉素(Clarithromycin)又名甲红霉素，化学名6-0-甲基红霉素是红霉素的 衍生物，属大环内酯类抗生素。分子式C38H69N013;分子量747.96，化学结构式克拉霉素为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味极苦。氯仿中易溶，在 丙酮或乙酸乙酯中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中不溶。克拉霉素上世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。 尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产；1990年在爱尔兰、意大利 上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin， 1993年以Klacid 在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，目前已在全球50多个国家上市， 市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、胶囊已收载入 中国药典2000年版，目前生产的剂型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混 悬剂。克拉霉素具有高效、口服易于吸收，对酸稳定性好的特点，该药对革兰阳性菌的 活性强，对酶稳定，在血清和肺组织中浓度高。临床证明体内活性是红霉素的6 10 倍，是交沙霉素的14 35倍。并以改善生物利用度为特征，组织和细胞内分布极好、 半衰期长，其不良反应发生率仅为3%，是用于治疗上呼吸道及下呼吸道和皮肤、软 组织感染，已成为取代红霉素的大环内酯类抗生素产品。此外，美国FDA已批准将 克拉霉素与洛赛克合用，作为幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的治疗方案；该药也是治疗艾滋病患者感染的首选药物。口服，成人常用推荐剂量为每次500mg，每日一次。餐中服用。12岁以 上儿童，同成人。12岁以下儿童lOmg—15mg/Kg，分2-3次口服，可选用干混 悬剂。在更为严重感染时，剂量可增至每日一次，每次1000mg。治疗周期通 常为7 14天。克拉霉素耐受性较好。曾有报道暂时性中枢神经系统的副作用包括眩 晕、头昏、焦虑、失眠、恶梦、耳鸣、干扰、定向障碍、幻觉、精神障碍和 人格障碍。曾有一名双极障碍病史的患者在服用8g克拉霉素后，出现精神状 态的改变，偏执狂行为，低钾血症和低氧血症。也曾有报道嗅觉改变，通常 和味觉颠倒联系起来。由于克拉霉素本身具有令人难以忍受的苦味，使一些口服制剂如颗粒剂、分散片、混悬剂等病人对医嘱的依从性大大下降，直至影响疗效。治疗 期间如发生嗅觉改变，味觉颠倒等副作用，则对疗效的影响更大。因此，为 了使该药物得到更广泛的应用，本专利技术对如何去除克拉霉素的苦味进行了深 一步的研究。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供，该制备方法简单，原料来源方便，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；并且制备的颗粒解决了 口服过程中难以忍受的苦味问题，丰富了其口服制剂的剂型，使服用人群更广泛，尤其适 合儿童服用。本专利技术的，包括(1) 包衣液的制备溶液A:增塑剂16-450g，表面活性剂0.6-25.8g，纯水500-1800g，充分搅拌均匀； 溶液B:聚丙烯酸树脂3700-12700g，增塑剂60-440，微晶纤维素60-300g，纯水 1270-5100g，充分搅拌均匀；溶液C:丙烯酸树脂40-120g， 95%乙醇760-2280g，充分搅拌均匀； 将溶液A、溶液B和溶液C混合均匀，补加纯水至6560-23600g，备用；(2) 包衣取2000g60-120目的粉末状克拉霉素，用上述包衣夜进行包衣；具体包衣参数为 流化包衣干燥，包衣系统预热至38'C，喷雾，进气温度36-6(TC，雾化压力0.08-0.45MPa，喷雾液流量2-120ml/min;喷雾结束后，继续干燥20min，取丸径80-800 微米的微丸，即可。所述步骤(1)中的增塑剂选自单硬脂酸甘油脂、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇 200-20000、葵二酸丁二酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种的混合物；所述步骤(1)中的表面活性剂为吐温20-100或司班20-100等；所述步骤(1)中的丙烯酸树脂为优特奇E-IOO、优特奇L30D-55、 II号丙烯酸 树脂或III号丙烯酸树脂等；所述的聚丙烯酸树脂(优特奇L30D-55)和优特奇E-100由德国EonikR5hm GmbH公司提供；所述的克拉霉素去苦味颗粒中克拉霉素的质量百分含量为30%—61.5%。 本专利技术将制备所得的克拉霉素去苦味颗粒，直接填充制成胶囊剂、经压片制成分散 片或配伍后制成干混悬剂、颗粒剂等药物制剂。本专利技术采用优特奇L30D55、优特奇E-100等作为包衣材料，由于其良好的成膜 性、增塑性，再加上合理的配方，先进的工艺，制成无色、无味、柔性好的薄膜衣， 使其具有良好的抗裂性，在热、光、空气及一定的温湿度下保持稳定，对产品储存期 内的质量稳定性提供了良好的保障。根据稳定性考察试验，本专利技术的克拉霉素去苦味 颗粒的溶出度三年内酸溶出介质0.1mol/LHC160分钟，溶出<10%;磷酸盐缓冲 溶液pH6.8溶出介质，60分钟,溶出>80% (测试条件溶出温度37。C，桨板法，100 转/分)。 有益效果(O本专利技术的制备方法简单，原料来源方便，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；(2) 该方法制备的克拉霉素颗粒解决了口服过程中难以忍受的苦味问题，丰富了其口服 制剂的剂型，使服用人群更广泛，尤其适合儿童服用；(3) 由于实现了去苦味的目的，提高了患者对医嘱的依从性，从而使药物能够产生良好 的治疗效果。具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而 不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。实施例1(一) 克拉霉素去苦味颗粒的制备(1) 包衣液的制备溶液A:取单硬脂酸甘油酯100g，吐温-80 5g，纯水1200g，充分搅拌均匀；溶液B:取优特奇L30D55 5880g，柠檬酸三乙酯176g，微晶纤维素100g，纯水3700g，充分搅拌。溶液C:取优特奇E-100 60g， 95X乙醇1140g,充分搅拌溶解， 然后，将溶液A、溶液B和溶液C补加纯水至18520g，备用。(2) 包衣取2000g80目的克拉霉素，包衣参数为流化包衣干燥，先将包衣系统预热至38 °C，进行喷雾包衣，控制进气温度36T:，雾化压力0.08MPa，喷雾液流量2ml/min。 喷雾结束后，继续干燥20min，整粒，取丸径80-800y m微丸，克拉霉素含量:48.5%， 其他项目符合质量标准。(二) 克拉霉素干混悬剂的制备规格每袋含克拉霉素100mg， 2g/袋，服用时冲温水20ml，调匀，即可服用。 处方克拉霉素去苦味颗粒(含量48.5%) 206.2mg白砂糖 1600mg麦芽糊精 120mg糊精 30mg阿斯巴甜 4mg防腐剂 适量pH调节剂 适量调味剂 适量食用香精_适量2000mg制备先将处方量的白砂糖、麦芽糊精、糊精、阿斯巴甜、防腐剂、pH调节剂、调味 剂、食用香精等制成80 — 800ym的颗粒。然后与206.2mg克拉霉素去苦味颗粒(含 量48本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种克拉霉素去苦味颗粒的制备方法，包括：　（１）包衣液的制备　溶液Ａ：增塑剂１６－４５０ｇ，表面活性剂０．６－２５．８ｇ，纯水５００－１８００ｇ，充分搅拌均匀；　溶液Ｂ：聚丙烯酸树脂３７００－１２７００ｇ，增塑剂６０－４４ ０ｇ，微晶纤维素６０－３００ｇ，纯水１２７０－５１００ｇ，充分搅拌均匀；　溶液Ｃ：丙烯酸树脂４０－１２０ｇ，９５％乙醇７６０－２２８０ｇ，充分搅拌均匀；　将溶液Ａ、溶液Ｂ和溶液Ｃ混合均匀，补加纯水至６５６０－２３６００ｇ，备用； 　（２）包衣　取２０００ｇ６０－１２０目的粉末状克拉霉素，用上述包衣夜进行包衣；具体包衣参数为流化包衣干燥，包衣系统预热至３８℃，喷雾，进气温度３６－６０℃，雾化压力０．０８－０．４５ＭＰａ，喷雾液流量２－１２０ｍｌ／ｍｉｎ；喷 雾结束后，继续干燥２０ｍｉｎ，取丸径８０－８００微米的微丸，即可。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋健庆，
申请(专利权)人：上海微丸医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]