本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种杨梅素纳米混悬剂及其制备方法。所述的杨梅素纳米混悬剂采用沉淀法和高压均质法制备所得，其处方组成：杨梅素与稳定剂的重量比为1∶0.25～1∶2.5。本发明专利技术通过处方优化，筛选出吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚（Cremophor?EL）、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）作为稳定剂，制备的杨梅素纳米混悬剂性质稳定，处方组成简单，制备工艺简便可行，粒径范围为100nm～300nm，通过减小药物粒径，明显改善杨梅素的溶解度与溶出，并提高其口服生物利用度及体内组织分布。此外，可将杨梅素纳米混悬剂进行冷冻干燥，所得冻干粉加入适当赋形剂进一步制备口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂等不同的口服制剂，以便于临床应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及杨梅素纳米混悬剂及其制备方法和应用。
技术介绍
杨梅素(myricetin, 3，5，7，3 ' ,4' ,5'，_六轻基黄酮)作为一种天然的黄酮类化学成分，是杨梅科植物杨梅的树皮及叶、红酒中的主要黄酮醇成分，并广泛存在于洋葱、浆果、茶等其他天然植物中。杨梅素为黄色针状结晶粉末，分子式C15HkiO8，相对分子量318，溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，不溶于水、石油醚(60 90°C)、氯仿、甲苯、正己烷。体内外研究显示杨梅素药理活性强，具有抗菌抗病毒、抗氧化、保护神经、降血糖、抗肝损伤、降低尿酸、防治骨质疏松等多种功效，而其在防治心血管疾病上的作用尤为引人关注，是一种极具开发应用价值的天然药物。杨梅素水、脂溶性较差，在水中溶解度仅为16.60 μ g/mL,且在弱酸、中性及碱性条件下不稳定，导致其胃肠道吸收较差，其在大鼠体内口服生物利用度仅为0.067%,临床应用有限。国内外已有将杨梅素制成分散片、微乳、脂质体、β_环糊精包合物等不同剂型以改善其不良特性的相关研究报道。关于杨梅素给药系统的研究主要还停留在一些传统口服剂型及制剂中间体，未有制剂技术用于改善杨梅素口服吸收的研究，其他给药途径、给药形式也还未有触及，且未见有纳米技术在杨梅素给药系统中应用的研究报道。纳米混悬剂是纳米给药系统的重要分支，是纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，无需载体，以表面活性剂为助悬剂，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。与一般混悬剂相比，纳米混悬剂可有效减小药物的粒径，从而增加药物的溶出与吸收，且稳定性更好，并具有 靶向性。与其他纳米制剂相比，纳米混悬剂处方组成简单、制备快速，工艺筛选成本较低。此外还可将纳米混悬剂干燥所得粉末作为中间体进一步制备成口服、注射、外用等不同的剂型，方便携带，提高病人顺应性。因此，纳米混悬剂是难溶性药物的理想剂型之一。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种杨梅素纳米混悬剂。本专利技术的技术方案如下:一种杨梅素纳米混悬剂，含杨梅素和稳定剂，杨梅素与稳定剂的质量比为I: 0.25 1: 2.5。进一步地，杨梅素与稳定剂的质量比为1: 0.5 1: 1.5。更为优选地，杨梅素与稳定剂的质量比为1:1。上述杨梅素纳米混悬剂的稳定剂,选自吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚(CremophorEL)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)中的一种或多种。本专利技术的目的之二在于提供一种杨梅素纳米混悬剂的制备方法。本专利技术的杨梅素纳米混悬剂是采用沉淀法结合高压均质法。本专利技术的杨梅素纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤:(I)将杨梅素溶于有机溶剂中，得到药物溶液；(2)将稳定剂溶于水中形成分散介质；(3)将药物溶液分散于分散介质中，并在12000 16000rpm下高速剪切下剪切处理10 20min，除去有机溶剂，得到初混悬剂。(4)将上述沉淀法得到的初纳米混悬剂置于高压均质机中，在200 300bar下循环3 5次，400 600bar下循环3 5次，800 1200bar下循环10 15次，得到纳米混悬剂。进一步地，上述制备方法中，步骤(I)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种以上的混合液，药物在有机溶剂中的浓度为10 20mg/mL ;步骤(2)分散介质中稳定剂的质量浓度为0.025% 0.5% ;步骤(3)药物溶液与分散介质的比例为1: 10 I: 20。本专利技术还提供了一种杨梅素纳米混悬剂的应用，是杨梅素纳米混悬剂进行冷冻干燥后可与药学上可接受的赋形剂制备成口服制剂。冷冻干燥的方法为，按纳米混悬剂的体积加入2.5 10%甘露醇并使其溶解，将均匀的药液分装于5mL或IOmL的西林瓶中，置于-80°C预冻12 36h，第一阶段冻干温度为_30°C保持15h，第二阶段冻干温度为_15°C保持8h，第三阶段冻干温度为(TC保持5h ，第四阶段冻干温度为10°C保持3h，第五阶段冻干温度为22°C保持5h。所述的杨梅素纳米混悬剂口服制剂，赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和缓释材料中的一种或多种。所述的杨梅素纳米混悬剂口服制剂，包括口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微丸、滴丸、缓释片。本专利技术的优点在于:(I)选择冷冻干燥作为干燥工艺，避免高温对药物的破坏，并加入甘露醇作为支撑齐U，改善所得药物干粉的性质，所得冻干粉的稳定性与再分散性良好，有利于其进一步的应用与开发。本专利技术考虑到液体制剂稳定性较差，不易贮存，故采用冷冻干燥的方式将制备所得杨梅素纳米混悬剂进行干燥。相比喷雾干燥、真空干燥等其他干燥方式，冷冻干燥可更好保持物料原本的化学组成及物理性质，尤其适于杨梅素这类稳定性较差的成分，且能耗较少。冷冻干燥时还可加入适量支撑剂甘露醇，所得冻干粉的稳定性较混悬液好，并可作为中间体进一步制备口服、注射、外用等不同的剂型。(2)本专利技术的杨梅素纳米混悬剂，处方组成简单，所选的辅料安全性好，通过处方的优化，筛选出吐温-80、Cremophor EL、TPGS作为稳定剂，且稳定剂用量较少，在保证制剂稳定性的同时又提高载药量、减小毒副作用，且降低了生产成本。选用吐温80、Cremophor EL、TPGS等不同稳定剂制备所得杨梅素纳米混悬剂冻干粉，其溶解性、溶出度均有明显改善，同时增加了杨梅素在大鼠体内的吸收及心、肝、脾、肺、肾的分布。(3)制备方法中结合了沉淀法与高压均质法，首先将药物溶于良溶剂形成溶液，迅速注入不良溶剂达到过饱和状态而引起药物自发结晶成核，得到初混悬剂，再经高压均质，得到粒径大小合适粒径分布均匀的纳米混悬剂。与直接沉淀法相比，通过均质步骤克服了沉淀法产生的粒子粒径分布不均匀问题。而与直接进行高压均质相比，除了能获得更小、分布更均匀的粒子外，还可减少均质的压力与循环次数，从而减轻机器的能耗与磨损。(4)本专利技术制备工艺及处方组成简单，易于简单的操作，适于工业化生产，具有很大的实用价值与应用前景。该纳米混悬剂具有良好的稳定性，可改善杨梅素的溶解性与溶出度，进而改善其口服生物利用度，增强靶向性，且毒副作用小附图说明图1杨梅素纳米混悬剂粒径分布2杨梅素及纳米混悬剂在大鼠体内平均血药浓度-时间曲线图(n=5)图3杨梅素及纳米混悬剂在大鼠体内各组织的AUC (n=4)具体实施方式:·实施例1稳定剂的筛选称取吐温-801g、CremophorELlg、TPGSlg、PVPlg、泰洛沙姆lg、CremophorEL0.8g+泰洛沙姆0.2g,分别加入200mL水使其溶解,称取杨梅素原料2400mg溶于120mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下分别取20mL药液加入不同的水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。不同稳定剂的杨梅素纳米混悬剂的粒径、Pdl、Zeta电位及放置15天后沉降比如表I所示。结果显示，选用不同稳定剂所得的杨梅素纳米混悬剂的粒径、PdI及稳定性有一定差异。以PVP、泰洛沙姆、泰洛沙姆联合Cremophor EL为稳定剂的纳米混悬剂粒径在300nm以上，而吐温-80制备的粒径则在200nm以内。以PVP为稳本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种杨梅素纳米混悬剂，含杨梅素和稳定剂，其特征在于，杨梅素与稳定剂的质量比为1∶0.25～1∶2.5。
【技术特征摘要】
1.一种杨梅素纳米混悬剂，含杨梅素和稳定剂，其特征在于，杨梅素与稳定剂的质量比为 1: 0.25 1: 2.5。2.根据权利要求1所述的一种杨梅素纳米混悬剂，其特征在于，杨梅素与稳定剂的质量比为1: 0.5 1: 1.5。3.根据权利要求2所述的一种杨梅素纳米混悬剂，其特征在于，杨梅素与稳定剂的质量比为1:1。4.根据权利要求1所述的一种杨梅素纳米混悬剂，其特征在于:所述的稳定剂选自吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚、D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯中的一种或多种。5.一种杨梅素纳米混悬剂的制备方法，其特征在于:采用沉淀法结合高压均质法。6.根据权利要求4所述的一种杨梅素纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将杨梅素溶于有机溶剂中，得到药物溶液； (2)将稳定剂溶于水中形成分散介质； (3)将药物溶液分散于分散介质中，并在12000 16000rpm下高速剪切处理10 20min，除去有机溶剂，得到初混悬剂； (4)将上述沉淀法得到的粗混悬剂置于高压均质机中，在200 300bar下循环3 5次，400 600bar下循环3 5次，800 1200bar下循环10 15次，得到纳...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢燕，林国钡，姚雅淑，洪超，骆慧琳，李国文，孟厚君，段景泽，党阳，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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