本发明专利技术涉及一种以正电子显像核素标记具有FSHR靶向性的多肽化合物得到的PET示踪剂及其制备方法，并公开了其在肿瘤活体监测领域中的应用。所述PET示踪剂解决了FSHR靶向性正电子示踪剂领域的空白及对FSHR水平进行活体监测的技术问题。特别适用于FSHR高表达的肿瘤的诊断、疗效监测等。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种对具有卵泡刺激素受体靶向性的多肽化合物进行正电子核素标记得到的PET示踪剂，以及其在检测肿瘤中的应用。
技术介绍
卵泡刺激素(foil icle s t imulat ing hormone, FSH)是垂体分泌的可以刺激精子生成和卵细胞成熟的一种激素，通过与分布于性腺的卵泡刺激素受体(FSHR)结合发挥生物学功能。FSH主要作用为促进卵泡成熟。人卵泡刺激素促进卵泡颗粒层细胞增生分化，促进整个卵巢长大。卵泡刺激素在男女两性体内都是很重要的激素之一，有助于调控发育、生长、青春期性成熟以及生殖相关的一系列生理过程，尤其在生殖相关的生理过程中发挥着至关重要的作用。FSH是一种糖蛋白，活性形式是糖基化的异源二聚体，由α和β两条亚基组成，其中，β亚基负责与FSH受体的相互作用。黄体化激素，甲状腺激素，人绒毛膜促性腺激素等糖蛋白激素具有与卵泡刺激素相似的结构，它们共享同样的α亚基，而β亚基则随激素的不同而不同。正电子发射计算机断层扫描(Po s it ron emi s s ion tomography,简称PET)是将人体代谢所必需的物质(如葡萄糖、蛋白质、核酸、氧等)标记上短半衰期的核素(18F、nC、13N、150、68Ga或 64Cu)制成示踪剂(如18F-FDG),注入人体后进行断层扫描，采集数据及成像，进行诊断和分析。PET可在活体上显示生物分子代射、受体及神经介质活动。目前已广泛应用于多种疾病的诊断与鉴别、病情判断、治疗效果评价、脏器功能研究和新药开发等方面。PET在肿瘤诊断和治疗中的应用，主要是因为绝大部分恶性肿瘤存在着对葡萄糖、蛋白质、核酸、氧等物质具有高代谢或高表达倾向，例如18F-FDG作为与葡萄糖结构相似的放射性物质，静脉注射入人体后会在恶性肿瘤中聚集，PET显像可以将其显示出来，进而PET显像可以分辨恶性肿瘤与正常组织及良性病变。同时，PET也可对复发的肿瘤与周围坏死及瘢痕组织加以区分。在肿瘤化疗、放疗的早期(第一周期结束或全疗程的中期)，当形态学检查尚未出现明显变化时，PET检查即可发现肿瘤代射是否已经受到抑制，从而为确定进一步治疗的方案提供帮助。PET多用于肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、脑肿瘤、头颈部肿瘤、淋巴瘤等多种肿瘤的诊治。正常成年人中性腺血管内皮细胞有极少量FSHR表达，但近来研究发现肿瘤血管内皮细胞中FSHR高度表达。2010年《新英格兰医学杂志》(Radu A, Pichon C, Camparo P, eta1. Expression of follicle-stimulating hormone receptor in tumor blood vessels.N Eng I J Med. 20100ct21;363(17) :1621-30.)报道1336例患者肿瘤标本中，所有级别的肿瘤(包括早期Tl期肿瘤)的内皮细胞都表达FSH受体。这些肿瘤位于前列腺、乳腺、结肠、胰腺、膀胱、肾、肺、肝、胃、睾丸和卵巢。同时，良性炎症组织和毗邻正常组织中未检出FSHR表达。另外，肿瘤FSHR表达水平与预后存在着显著相关性。由此可以猜测，FSHR可能是潜在的肿瘤靶向标志物，活体监测FSHR的表达将有助于肿瘤的诊断和治疗。
技术实现思路
为此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种具有FSHR靶向性的PET示踪剂及其制备方法；本专利技术所要解决的第二个技术问题在于提供一种通过无创观测肿瘤FSHR表达水平进行肿瘤诊断的技术。本专利技术所述的PET示踪剂，通过对具有FSHR靶向性的多肽化合物进行正电子核素标记得到。所述具有FSHR靶向性的多肽化合物优选为卵泡刺激素类多肽。上述PET示踪剂，所述多肽化合物优选为卵泡刺激素，本领域技术人员可以对所述卵泡刺激素的全部序列或部分氨基酸序列进行标记操作，以实现本专利技术的目的，或是对所述卵泡刺激素进行适应性的修饰后再进行正电子核素显像标记，均可以实现本专利技术的目的。本专利技术优选包含卵泡刺激素β亚基的第33-53位的氨基酸残基序列，即如SEQ.1DNO 1所示的氨基酸序列；或第81-95位的氨基酸残基序列，即如SEQ.1D NO 2所示的氨基酸序列。上述多肽化合物均可市售，本申请所述的多肽化合物均购自楚肽公司，纯度均在95%以上。上述PET示踪剂，具有如下所示的结构=X-N-G ;其中X为所述正电子显像核素，N为双功能螯合剂，G为所述多肽化合物。上述PET示踪剂，所述双功能螯合剂为本领域技术人员熟知的可起到连接作用的基团，优选与巯基定位结合和/或与氨基定位结合的双功能螯合剂。 更优的，所述双功能螯合剂为可与巯基定位结合的螯合剂如MAA-NOTA,中文名称为(2，2’ - (7_ (2_ ((2_ (2，5_ 二氧 _2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)~2~氧乙基)-1, 4, 7- 二氮杂环壬烧-1, 4- 二基)二乙酸；MAA-GA-N0DA,中文名称为 2，2' -(7-(1-羧基-4-((2-(2, 5_ 二氧-2，5- 二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-氧丁基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4-二基)二乙酸；MAA-D0TA，中文名称为 2，2’，2 - (10-(1-羧基 _4_ ((2_ (2，5_ 二氧 _2，5_ 二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-氧丁基)-1，4，7，10-三氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸];和/或与氨基定位结合的螯合剂如p-SCN-Bn-NOTA，中文名称为2_ (4_异硫氰苯基)_1，4，7_三氮杂环壬烷_1，4，7-三乙酸;DOTA-NHS,中文名称为 2, 2’，2’ ’ - (10- (2~ ((2，5- _■氧卩比略烧 _1_ 基)氧)~2~ 氧乙基)-1, 4，7，10-三氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸。上述螯合剂均可购自法国Chematech公司或美国Macrocyclic s公司，各型号产品并无明显区别，对本专利技术的技术效果不产生影响，本专利技术中均选用IOOmg包装。同样的，所述PET示踪剂具有如Y-G所示的结构；其中Y为正电子显像核素标记辅基，G为所述多肽化合物。所述正电子显像核素标记辅基可选择本领域技术人员熟知的起到连接作用的集团，本专利技术中，所述标记辅基优选18F-NPFP,中文名称为2-[18F]氟丙酸(4-硝基)苯酯；所述标记辅基18F-NPFP可参照文献报道的方法制得。上述PET示踪剂的正电子显像核素，可以为本领域中常使用的正电子显像核素，本专利技术所述的正电子显像核素优选为18F或68Ga。本专利技术还公开了连接基为标记辅基时，上述PET示踪剂的制备方法，包括如下步骤取所述标记辅基与含有所述多肽化合物的缓冲液混合进行反应，分离纯化得到所需的PET示踪剂。本专利技术还公开了连接基为双功能螯合剂时，上述PET示踪剂的制备方法，包括如下步骤(1)制备标记前体取含有所述双功能螯合剂的缓冲液与含有所述多肽化合物的缓冲液混合进行反应，纯化得到所需的标记前体；(2)制备所述正电子显像核素溶液；(3)将步骤(I)中制备的所述标记前体溶液与步骤(2)中制备的所述正电子显像核素溶液混合反应，并分离纯化，即得。所述步骤(I)中，所 述双功能螯合剂与多肽本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种PET示踪剂，其特征在于，通过对具有卵泡刺激素受体靶向性的多肽化合物进行正电子显像核素标记得到。
【技术特征摘要】
1.一种PET示踪剂，其特征在于，通过对具有卵泡刺激素受体靶向性的多肽化合物进行正电子显像核素标记得到。2.根据权利要求1所述的PET示踪剂，其特征在于，所述多肽化合物为卵泡刺激素类多肽。3.根据权利要求1或2所述的PET示踪剂，其特征在于，所述多肽化合物包括SEQ.1D NO :1和/或SEQ.1D NO 2所示的氨基酸序列。4.根据权利要求3所述的PET示踪剂，其特征在于，具有如X-N-G所示的结构；其中X 为所述正电子显像核素，N为双功能螯合剂，G为所述多肽化合物。5.根据权利要求3所述的PET示踪剂，其特征在于，所述双功能螯合剂为与巯基定位结合和/或与氨基定位结合的双功能螯合剂。6.根据权利要求5所述PET示踪剂，其特征在于，所述双功能螯合剂包括ΜΑΑ-Ν0ΤΑ、 MAA-GA-N0DA、MAA-DOTA、p-SCN-Bn-NOTA 和 DOTA-NHS 中的一种或几种。7.根据权利要求3所述PET示踪剂，其特征在于，具有如Y-G所示的结构；其中Y为正电子显像核素标记辅基，G为所述多肽化合物。8.根据权利要求7所述PET示踪剂，其特征在于，所述标记辅基为18F-NPFP。9.一种用标记辅基制备权利要求7或8所述PET示踪剂的方法，其特征在于，包括如下步骤取所述标记辅基与含有所述多肽化合物的缓冲液混合进行反应，分离纯化得到所需的PET示踪剂。10.一种用双功能螯合剂制备权利要求4-6任一所述PET示踪剂的方法，其特征在于， 包括如下步骤(1)...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨敏，严勇军，徐宇平，潘栋辉，王立振，陈飞，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：
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