化疗耐药性的癌症的联合治疗制造技术

本发明专利技术公开了治疗、预防或控制三阴性乳腺癌(TNBC)或透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的方法。该方法包括了HDAC抑制剂罗米地辛联合胞苷类似物的给药。还公开了适于在此提供的方法中使用的药物组合物和单一单位剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化疗耐药性的癌症的联合治疗相关申请的交叉引用本申请要求2011年9月26日提交的美国临时专利申请系列号61/539，452的优先权，其公开内容在此全文引入作为参考。领域提供了使用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂联合治疗化疗耐药性的癌症的方法。在一个实施方式中，HDAC抑制剂为罗米地辛(Romid印sin)。在另一个实施方式中，DNA甲基转移酶抑制剂为阿扎胞苷或地西他滨。在又一个实施方式中，化疗耐药性的癌症为三阴性乳腺癌(TNBC)或透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。背景肾细胞癌(RCC)是第三大流行的泌尿道癌症和男性第10大常见癌症死亡原因以及女性第 9 大原因(van Spronsen 等人，Crit Rev Oncol Hemato155:177-91, 2005)。透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是RCC的最大亚型，占所有肾脏癌症的大约80%。乳腺癌是女性最常见的癌症，其中三阴性乳腺癌(TNBC)占新诊断乳腺癌的大约15%。TNBC与不良预后、较高的有丝分裂指数和较低的年龄有关(Kreike等人，BreastCancer Res.;9:R65, 2007)。在ccRCC和乳腺癌中，早期诊断和治疗显著增加中数生存率。这两种疾病在转移时大多是侵袭和耐药的。转移性疾病的发展在ccRCC患者中将5年存活率减少至低于10%(Pantuck等人，J Urol 166:1611-23，2001)，在TNBC中将大多数病人的存活率减少至约18个月(Berrada 等人，Ann Oncol 21 Suppl 7:vii30-vii5, 2010)。癌症是一种由遗传异常的累积促进的多步骤过程，其产生遗传不稳定和肿瘤抑制子及原癌基因的突变。此外，癌症中的表观遗传变异通过DNA甲基化和组蛋白脱乙酰化导致对基因表达的调控。在富CpG岛区域的胞嘧啶高甲基化和促进核染色质更紧构型的组蛋白脱乙酰化都对基因表达的不恰当沉默做出贡献。HDAC抑制剂例如曲古抑菌素A(TSA)和罗米地辛和脱甲基转移酶抑制剂例如地西他滨(DAC ；5-氮杂-2’ -脱氧胞苷)和5-阿扎胞苷(VIDAZAk)能够逆转这些表观事件并抑制癌症表型。组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛在体外和体内的人细胞系中均表现出抗肿瘤性质(Ueda 等人,B1sci B1technol B1chem58:1579-83,1994)。很多研究确认对肿瘤细胞的罗米地辛治疗导致对血管生成和细胞生长的抑制，同时诱导细胞凋亡、细胞坏死和细胞分化(JungM., Curr Med Chem8:1505-11，2001 ；Zhu 等人，Cancer Res61:1327-33，2001 ；Sandor等人,Clin Cancer Res8:718-28,2002 ;Konstantinopoulos等人,Cancer ChemotherPharmaco158:711-5，2006 ；Liu 等人，Mol Cancer Ther7:1751-61, 2008)。在 2009 年，罗米地辛被FDA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤和周围T细胞淋巴瘤的治疗。DNA甲基 转移酶抑制剂是胞嘧啶的类似物，其在用DNA甲基转移酶(DNMTs)共价连接之前的复制过程中被引入DNA，从而导致基因甲基化的整体性缺失(Christman J.K.，0ncogene21:5483_95，2002)。用地西他滨进行癌细胞模型的治疗通过沉默基因的再表达(Bender 等人，Cancer Res58:95-101,1998 ；Herman 等人，N Engl J Med349:2042-54, 2003)和 p53 及 p2Iffafl7cipl 的活化(Zhu 等人，J B1l Chem279:15161-6，2004)导致抑制生长和凋亡。近期研究确认地西他滨在导致DNA片段化和激活ATM和ATR DNA修复途径(Palii等人，Mol Cell B1l28 =752-71,2008)的同时导致G2俘获、降低无性系存活并抑制细胞中的生长。在2006年，地西他滨被FDA批准用于骨髓增生异常综合征的治疗。作为癌症发展机理的Wnt信号途径的组成型活化首先在结肠癌中获得确认(Korinek等人，Science275:1784-7,1997)。分泌的Wnt家族成员与细胞表面卷曲受体复合物的结合通过经典/ β -连环蛋白途径或一种非经典/ β -连环蛋白独立途径导致下游基因革巴标的活化(ffidelitz R.，Growth Factors ；23:111-6, 2005)。这些途径中的哪一个被活化是由Wnt/Frizzled复合物的组成控制的。典型Wnt信号途径影响与细胞增殖、存活和侵入有关的基因(Gumz等人，Clin Cancer Resl3:4740-9, 2007)，而非典型途径则激活那些涉及细胞粘附、迁移和细胞骨架重组的基因(Komiya等人，0rganogenesis4 =68-75,2008)。sFRPl，分泌的卷曲相关蛋白1，通过隔离Wnt蛋白和与卷曲蛋白异二聚化形成非功能性受体复合物起到Wnt负调节子的作用。然而,在结直肠癌(Suzuki等人,Nat Genet36:417-22,2004);卵巢癌(Takada 等人，Cancer Sci95:741-4, 2004);肺癌(Fukui 等人，0ncogene24:6323-7,2005);肝细胞癌(Shih 等人，Int J Cancerl21:1028-35,2007);肾癌(Gumz 等人，同上)和乳腺癌(Lo等人，Cancer B1l Ther5:281-6,2006)中，已确认sFRPl启动子的高甲基化和随后的表达缺失通过典型和非典型途径允许异常的fct信号。在耐药性TNBC和ccRCC中，再表达后生Gpigenetically)沉默基因的策略是一种有吸引力的化疗选择。在很少存在替代治疗的癌症种类中，有效和安全的联合治疗将会是很有价值的。概述在一个实施方 式中，本文提供了用于诊断、治疗或控制患者中化疗耐药性的癌症的方法，包括对所述患者给药有效量的HDAC抑制剂组合DNA甲基转移酶抑制剂。可用于本文提供的方法的HDAC抑制剂包括但不限于曲古抑菌素A(TSA)、伏立诺他(SAHA)、丙戊酸(VPA)、罗米地辛和MS-275。在一个实施方式中，HDAC抑制剂为罗米地辛。在一个实施方式中，可用于本文提供的方法的DNA甲基转移酶抑制剂为胞苷类似物。可用于本文提供的方法的胞苷类似物包括但不限于5-氮杂胞苷(阿扎胞苷)、5_氮杂脱氧胞苷(地西他滨)、阿糖胞苷、假异胞苷、吉西他滨、zebularine, FCdR、恩曲他滨、5，6- 二氢-5-氮杂胞苷和普鲁卡因。在一个实施方式中，胞苷类似物为地西他滨或阿扎胞苷。可通过本文提供的方法治疗的化疗耐药性的癌症包括但不限于皮肤；淋巴结；乳房；宫颈；子宫；胃肠道；胰腺，肺；卵巢；前列腺；结肠；直肠；口 ；脑；头部和颈部；喉；睾丸?’肾;胰腺；骨；脾；肝；膀胱；喉；或鼻腔的癌症和复发或难治性癌症。在一个实施方式中，化疗耐药性的癌症为乳腺癌、肝癌、肾癌或胰腺癌。在一个【具体实施方式】中，癌症为三阴性乳腺癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗化疗耐药性的癌症的方法，所述方法包括对所述治疗有需要的患者给药治疗有效量的HDAC抑制剂和治疗有效量的DNA脱甲基剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.26 US 61/539,4521.一种治疗化疗耐药性的癌症的方法，所述方法包括对所述治疗有需要的患者给药治疗有效量的HDAC抑制剂和治疗有效量的DNA脱甲基剂。2.权利要求1的方法，其中化疗耐药性的癌症为三阴性乳腺癌(TNBC)。3.权利要求1的方法，其中化疗耐药性的癌症为透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。4.权利要求1-3任一项的方法，其中HDAC抑制剂为罗米地辛。5.权利要求1-4任一项的方法，其中DNA脱甲基剂为胞苷类似物。6.权利要求1-5任一项的方法，其中胞苷类似物为阿扎胞苷或地西他滨。7.权利要求1-6任一项的方法，其中HDAC抑制剂为罗米地辛，数量约0.5至约28mg/m2每天，DNA脱甲基剂为胞苷类似物，数量约10-150mg/m2每天。8.权利要求1-7任一项的方法，其中胞苷类似物和罗米地辛静脉给药。9.权利要求1-8任一项的方法，其中，胞苷类似物的数量为约15、25、50、75或10mg/m2每天。10.权利要求1-9任一项的方法，其中罗米地辛的数量为约8、10、12或14mg/m2每天。11.权利要求1-10之一的方法，其中HDAC抑制剂为罗米地辛，数量约10至约300mg/m2每天，DNA脱甲基剂为胞苷类似物，数量约10-150mg/m2每天。12.权利要求11的方法，其中胞苷类似物静脉给药，罗米地辛口服给药。13.权利要求11的方法，其中胞苷类似物皮下给...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·A·科普兰三世，汉·温·图恩，西蒙·詹姆士·库珀，劳拉·安·马洛，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US