一种注射用培美曲塞二钠及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用培美曲塞二钠，所述注射用培美曲塞二钠按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成：培美曲塞二钠化合物50-60份、甘露醇20-40份及精氨酸2-4份；此外，本发明专利技术还提供了一种培美曲塞二钠化合物，该培美曲塞二钠化合物稳定性得到显著提高，有机溶剂残余量低，质量可控，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及。
技术介绍
培美曲塞二钠是一种新型叶酸抗代谢制剂，可抑制多种叶酸依赖性酶的活性而发挥其抗癌作用。2004年2月4日，FDA批准培美曲塞二钠和顺钼联用治疗恶性胸膜间皮瘤。2004年8月19日，FDA又批准培美曲塞二钠作为局部晚期或者转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的二线用药。由于该产品作用的靶点比较多，并且毒副作用相对较轻，所以国际上进行了很多瘤种的临床试验，显示了该产品抗肿瘤的广阔前景。现有技术公开了多种培美曲塞二钠及其相关制剂，如从制剂处方和制备方法角度提出的改进方案中国申请201110420626公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺。其处方为培美曲塞二钠200g、甘露醇200g、盐酸或氢氧化钠适量及注射用水10000ml，该技术方案无法显著改善制剂的稳定性。中国申请201110218616公开了一种培美曲塞二钠的药物组合物。处方培美曲塞二钠Iio份、海藻糖60-105份、冻干赋形剂0-40份；所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或多种，优选甘露醇。其解决的技术问题是培美曲塞二钠不稳定易降解，常规需要加入抗氧剂，但溶液稳定性难以达到制剂要求，液体保存溶液出现活性成分降解和有关物质增加的问题，导致疗效下降和不良反应风险。礼来公司上市了冻干制剂，甘露醇为唯一辅料，疗效显著。但注射用冻干粉针应用过程中常发生输注疼痛的情况，甚至出现患者局部炎性反应，据报道，临床应用培美曲塞二钠有时需要与激素类药物或局麻药结合使用以降低患者不适感。出现药物局部刺激作用大多是由于主药本身具有强刺激性，但也有部分情况是由于主辅药之间的配伍 问题，而后者可以通过改变辅料种类和配比来解决。但该制剂使用的辅料用量过大，对主药产生较大影响，容易引起副作用。中国专利ZL200810234188公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。处方培美曲塞二钠50份、甘露醇10-50份、亚硫酸钠O. 1-1份，pH7-8。其解决的技术问题是培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化和光照条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，冻干制剂稳定性差，临床使用时配伍溶液不能放置长时间。但其冻干复杂，生产成本高，不宜推广。中国专利ZL201110036849. O公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。培美曲塞二钠冻干粉针剂处方培美曲塞二钠甘露醇为1:0. 6-2. O。其解决的技术问题培美曲塞二钠的稳定性较差。在高温、氧化条件下易发生降解产生可能引发毒副作用的杂质，不适合支撑注射液。但现有培美曲塞二钠冻干粉针在运输和储存过程中也常因为温度控制不严格而导致有关物质的含量明显增加。且现有技术冻干工艺粗糙，成品水分含量高，且冻干过程中升温缓慢，能耗大，效益低。该申请给出的方案对上述问题的改进效果并不明显。此外，现有技术也公开了从培美曲塞二钠本身提出纯化方法或者制备出新的培美曲塞二钠化合物，以改进其相关制剂的稳定性，如中国申请200910198326公开了一种制备培美曲塞二钠2. 5水结晶的方法。具体将培美曲塞二钠溶于水，将其滴加到能与水互溶的有机溶剂中进行析晶，过滤，收集。其中，有机溶剂为C1-C5的直链或支链的醇、C3-C5的酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的一种以上，进一步优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮或戊酮。其解决的问题为现有2. 5水结晶的吸湿性较强，现有制备难以控制2. 5水，7水何物和3水合物容易出现，7水合物虽无吸湿性，但在较高温度，较低适度或真空条件下易失水成小于7水的水合物。中国申请201110071294. 3公开了一种高纯度培美曲塞二钠的纯化方法。具体方法将培美曲塞二钠溶于水，调PH7. 5-8. 5，加入氯化钠溶液，搅拌，至氯化钠溶液浓度为8-20%,静置析晶；过滤，滤饼用8-20%氯化钠溶液洗涤，滤饼加入水中使之溶解,再加入能与水混溶的有机溶剂，搅拌至有机溶剂量达70-90%，静置析晶，过滤，干燥，即得。其中有机溶剂选自乙醇、乙腈和二甲基甲酰胺中一种或多种。中国申请200810037024. 9公开了一种培美曲塞二钠无定形多晶型物及其制备方法。具体制备方法为将原料培美曲塞加入到有机溶剂中；将氢氧化钠或者氢氧化钠的醇溶液加入到上述混合物中，10-80°C反应O. 5-6小时，降温析晶，冷却，过滤，收集滤饼，减压干燥得产物。解决的问题目前公开的培美曲塞二钠晶型有W00114379公开的2. 5水合物晶型和W00162760公开的7水合物晶型以及CN1778802A公开的三水合物晶型。但2. 5水合物不稳定，3水合物虽然稳定性较前者好，但干燥时难以控制结晶水数量，可能出现2. 5水合物。7水合物质量稳定，但在较高温度、较低湿度或真空条件下储存非常容易失去部分结晶水，且该水合物的干燥过程还增加了用湿氮气流处理的过程及相应的设备，增加了生产成本。 中国专利ZL200710092879. 7公开了一种培美曲塞盐的纯化方法。其制备方法通过盐析操作实现，所述盐析操作包括使培美曲塞盐从保护培美曲塞盐、另一种或多种水溶性盐的水溶液中析晶出来。解决的技术问题目前培美曲塞二钠和培美曲塞的纯化方法均涉及到用混合溶剂加热析晶的过程，由于培美曲塞二钠和培美曲塞都具有较易氧化的特性，因此在受热过程中势必会加速它们的氧化降低产品的质量和收率。此外。有机溶剂的回收难度和成本也很大。该申请仅利用盐析，不使用加热和有机溶剂即可以对培美曲塞二钠实现纯化。中国专利ZL201010606198. χ公开了一种高纯度培美曲塞二钠的工业化生产方法。具体制备方法将培美曲塞二钠粗品加入反应器中，在10-30度下加水搅拌至溶解，粗品与水的重量比为1:5-25 ;向其中加入四氢呋喃或乙腈作为溶剂,析出部分固体,再加入硅藻土或硅胶，搅拌5-30min，其中四氢呋喃或者乙腈的体积是步骤I水体积的1_10倍，吸附剂与粗品重量比为O. 01-0. 2 :1 ;将所得反应液过滤，滤液中加入步骤2相同的溶剂，在10-30度下析晶O. 5-10小时，分离出固体，在20-40度下干燥O. 5-10小时，即得高纯度培美曲塞二钠，其中溶剂为步骤I水体积的5-15倍。其解决的技术问题现有公开的产品析晶方法，如水溶解，加入乙醇、异丙醇等直接析晶的方法，由于培美曲塞二钠合成过程中所得的杂质在艰辛条件下和产品一样溶解在水中，然后加入反溶剂如乙醇、异丙醇等溶剂。杂质一并析出，基本达不到去除杂质的效果。盐析法一是由于培美曲塞二钠在水中的溶解性交大，加入饱和的钠盐等一般析出的产品很少，损耗太大，且该产品中往往包裹过量的盐，使产品含量低，引入无机杂质。以上公知技术均无法有效去除杂质，所得产品为类白色或浅绿色，单个杂质一般在O. 2%以上，想将其进一步控制在O. 1%以下是无法达到的，难以满足注射剂原料的质量要求，应用在注射剂中势必会给患者带来较高的不良反应。中国专利ZL200410097283. 2公开了培美曲塞二钠的一种新晶型及其制备方法。具体保护一种新晶型，优选为培美曲塞二钠三水合物，其制备方法包括使培美曲塞二钠盐从包含培美曲塞二钠盐、水和能与水混溶的溶剂中结晶出来，然后减压干燥结晶，控制真空度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述注射用培美曲塞二钠按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成：培美曲塞二钠化合物5?60份、甘露醇20?40份、精氨酸2?4份。

【技术特征摘要】
1.一种注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述注射用培美曲塞二钠按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成培美曲塞二钠化合物5-60份、甘露醇20-40份、精氨酸2-4 份。2.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞二钠，其特征在于由包括如下组分的原料制备而成培美曲塞二钠化合物55.1份、甘露醇30份、精氨酸3份。3.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞二钠，其特征在于所述培美曲塞二钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0. 2衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在在 10.05°、10.90°、11.40°、12.51°、14.22°、15.94°、18.33°、19.72°、21.44°、 22.92。,23. 84° ,28. 08° ,29. 98° ,31. 95° 和 33. 32。处显示出特征衍射峰；4.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述的培美曲塞二钠化合物采用如下方法制备而成(1)称取100份培美曲塞二钠粗品，将其中的94-98份溶于体积相当于培美曲塞二钠粗品重量10-15倍的水中，搅拌均匀，得溶液A ;(2)在40°C-45°C下，以20-30rmp的搅拌速度将剩余2_6份培美曲塞二钠粗品充分溶解于丙酮与异丙醇的混合液中形成溶液B，混合液中丙酮与异丙醇的用量体积为1:3-7 ;(3)在2-4小时内，将溶液B匀速滴加到溶液A中，同时控制溶液A的温度为 200C _25°C，滴加过程中以5-10rmp的低速搅拌；(4)滴加完毕后，将溶液温度降至(T5°C，静置养晶8 12小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤， 40°C以下低温干燥2小时以上，得培美曲塞二钠化合物。5.根据权利要求4所述的注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述的培美曲塞二钠化合物采用如下方法制备而成(1)称取IOOg培美曲塞二钠粗品，将其中的96份溶于体积相当于培美曲塞二钠粗品重量12倍的水中，搅拌均匀，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立忠，王勇，解晓荣，李润宝，苏志强，姚荷云，闫洁，胡成伟，
申请(专利权)人：山西普德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：