用于治疗或预防激素变化症状的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防激素变化症状的方法、组合物、以及药盒。这种方法包括以下步骤：将有效量的一种受体拮抗剂施用给具有一种或多种激素变化症状的一位受试者。该受体拮抗剂结合到选自5-羟色胺2A型（5-HT?2A亚型）和/或多巴胺2型（D2亚型）受体的至少一种受体上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及治疗或预防激素变化症状的方法、组合物、以及药盒，这些激素变化症状与绝经、外科手术、抗雌激素药物和/或雄激素剥夺治疗相关，例如热潮红、盗汗和失眠。 专利技术背景 热潮红是围绝经期的或经绝后的女性经历的最常见的症状，并且还出现在经受雄激素剥夺治疗(ADT)的患前列腺癌的男性中。热潮红通常是全身性的并且可能由体温调节调定点中心的改变而引起，体温调节调定点中心位于视前区下丘脑前部，涉及多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、以及α-肾上腺素能受体。热潮红的症状包括突然感觉发热，通常伴有皮肤发红、出汗、心悸、焦虑、易怒、甚至惊恐和盗汗。它们的特征是从轻微的发热到大量出汗。典型的热潮红发生时伴有突发的胸部发热感，然后这种发热感向上蔓延到颈部和脸部。另一些人感到整个上半身突然发热。由于随后的核心体温下降，热潮红后可以紧跟出现寒战。热潮红还可以伴有眩晕、恶心、头痛、心悸、以及大量出汗。这些症状可以扰乱睡眠和工作并且干扰生活质量。同一个人在不同时间以及不同人之间热潮红感觉的严重程度变化很大。已经在围绝经期的和经绝后的女性中开展了热潮红的研究，但还没有在男性中广泛地开展研究。发生在女性中的热潮红可以是一周数次，频繁地可以是一小时一次。每次发作可以待续从几秒到60分钟，取决于女性的情况。热潮红由多种因素引起，例如炎热的天气、应激、饮食、或饮酒。热潮红的严重程度和待续时间可以导致睡眠剥夺并且影响工作和生活。围绝经期的和经绝后的女性很可能有热潮红。事实上，几乎60-70%的围绝经期的女性具有热潮红，并且所有围绝经期的女性中有大致10-20%的女性将报告不能忍受的症状。一些女性遭受这些症状可能长达15年。因此，更年期和绝经期症状的鉴定和正确处理对于维持女性的生活质量是至关重要的。热潮红也是在男性中的一个常见和潜在慢性的问题。例如，经受ADT治疗的患有前列腺癌的男性可以有热潮红。对于相当比例的接受ADT的男性而言，这是一个重大的生活质量问题。一份报告显示还没有广泛地开展男性的热潮红的自然史的研究，包括严重程度和频率的变化。已知的是，几乎70%的经受睾丸切除术的男性报告有热潮红。大约70%至80%的长期雄激素抑制的男性具有热潮红，并且30%至40%的这些患者报告热潮红是主要的不适来源。虽然还没有完全了解热潮红的病理生理学，但已有假说提出热潮红是由下丘脑的体温调节调定点的短暂降低而引起的。由于性激素浓度与热潮红的发作之间存在时间关系，人们认为这些症状是由雌激素水平下降或促性腺激素浓度增加而引起的。因此，热潮红通常发生在绝经期的女性中，但也发生在长期服用抗雌激素药物(例如它莫西芬)的绝经前的女性中。芳香酶抑制剂是给予具有乳癌病史的绝经期女性的抗雌激素药物，它们的施用也可以导致热潮红这一副作用。接受雄 激素剥夺治疗的男性也可以经历这些症状。尽管雌激素替代疗法可以有效地减少或预防女性的热潮红，但许多女性关注雌激素替代疗法的潜在风险。这对于患有乳癌或具有乳癌家族史的、和/或具有凝血障碍的女性而言尤其如此。已经测试了多种用于治疗热潮红的症状的非激素剂。可乐定就是其中之一，一种作用于中枢的ct 2(quadrature, sub. 2)肾上腺素能受体激动剂。它选择性地刺激大脑中的受体，这些受体监控血液中的儿茶酚胺的水平。这些受体闭合一个负反馈环，这个负反馈环以来自大脑的下行交感神经开始，这些下行交感神经控制肾上腺髓质中的儿茶酚胺类的产生(例如，肾上腺素(印in印hrine)，也被称为肾上腺素(adrenaline)，以及去甲肾上腺素)。通过欺骗(tricking)让大脑认为儿茶酚胺水平高于他们实际的水平，可乐定引起大脑减少对肾上腺髓质的信号，从而引起儿茶酚胺的产生降低。其结果是心率和血压下降。在随机临床试验中，与安慰剂相比，可乐定显示出适度地更有效，但不良反应是常见的，包括口干、头晕、和视力模糊。最近的随机临床试验也证实一些选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，例如文拉法辛和帕罗西汀，比安慰剂更有效，能最大程度减少热潮红的发生和严重程度。然而，SSRI的不良反应是中等的，包括头痛、激动、震颤、镇静、和性功能障碍。许多热潮红的治疗似乎在男性和女性中有相似的效果。在用可乐定治疗的女性中，热潮红频率的减少比用安慰剂所观察到的高出大致10%至15%。在一个用可乐定降低男性的自我报告热潮红的频率的双盲、交叉研究中，观察到类似的效果，但与安慰剂效应的差异不是统计学显著性的。研究已经发现对于接受醋酸甲地孕酮治疗热潮红的男性和女性而言，结果实际上相同，自我报告热潮红的频率下降大致80%，而安慰剂则是下降20%。然而，在女性中较高的阴道出血水平也与使用醋酸甲地孕酮相关。许多女性寻求补充和替代医学(CAM)方法来减轻她们的绝经期症状。用作补充和替代医学的化合物包括大豆维生素E、红色三叶草(Trifolium pratense)、当归(dongquai)、月见草油、以及黑升麻(Cimicifuga racemosa)。在过去的几年里，个案报告(anecdotal r印ort)表明来自SSRI/SNRI组的抗抑郁药可能减少热潮红症状。这些观察导致最初的初步研究，接着是随机安慰剂对照临床试验。在初步研究中，SNRI文拉法辛(郁复伸)和SSRI帕罗西汀(氟苯哌苯醚)与热潮红评分降低大约55%至75%相关。其他的初步评估表明西酞普兰(喜普妙)和米氮平(瑞美隆)也可以在相似程度上减轻热潮红。这些新抗抑郁药之一的首次报告的随机临床试验将三种剂量的文拉法辛(37. 5、75、以及150mg/天)与安慰剂进行比较。虽然低剂量的文拉法辛与安慰剂相比仅仅轻度地更有效(文拉法辛和安慰剂的热潮红评分降低分别是37%和27%)，中等剂量和高剂量两者均与热潮红评分的统计学显著性降低61%相关。20mg/天的氟西汀(百忧解)与热潮红评分降低50%相关，相比较安慰剂是降低36%。最近，表明疗效的个案观察导致临床试验来评定另一种化合物加巴喷丁(NeurontinTM)的价值。加巴喷丁是一种Y _氨基丁酸(GABA)类似物，最常指定用于治疗癫痫发作和自然疗法疼痛(naturopathic pain)。它还对其他症候群有效,例如惊恐障碍、社交恐怖症、偏头痛、以及特发性震颤。在个案观察的基础上，已经着手加巴喷丁治疗热潮红的初步和随机试验。初步试验的结果表明加巴喷丁降低热潮红的发病率42%至70%。无论是否与稳定剂量的SSRI/SNRI剂同时使用，证明了其益处。Serada ，另一种加巴喷丁制剂，已经在治疗绝经期热潮红的临床试验中进行了测试。给予Serada 每日一次(1200mg)或每日二次(早上600mg和晚上1200mg,总共1800mg)导致四个星期后测量的热潮红的频率和严重程度的显著降低。然而，使用12个星期之后没有这种效果。鉴于雌激素替代疗法的风险以及当前非激素治疗的边际效益(marginalbenefit)，对于寻找替代的方法或组合物，例如用于治疗或预防与绝经、外科手术、抗雌激 素药物、和/或雄激素剥夺治疗相关的症状(包括热潮红)的药物存在着持续的需要。根据本专利技术，提供了一种替代的方法和组合物，它们避免雌激素替代疗法的危害同时提供了症状的有效治疗。 专利技术概述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小乔治·E·罗伊斯特，
申请(专利权)人：佛温特制药有限公司，
类型：
国别省市：