激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了使用具有烯烃部分的激酶抑制剂来抑制激酶的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
人基因组含有至少500种编码蛋白激酶的基因。事实上，蛋白激酶基因构成全部人基因的约2%。蛋白激酶修饰所有人蛋白的至多30%并且调节大多数的细胞途径，特别是涉及信号转导的那些途径。因为对于细胞的深远的影响，蛋白激酶的活性受到高度调节。的确，未经调节的激酶活性经常导致与细胞生长、细胞运动和细胞死亡的控制相关的疾病，特别是癌症。目前正在进行大量研究以找到能够抑制特异性激酶从而治疗多种疾病的药物。一些这样的药物已经在临床使用中，包括Gleevec (伊马替尼)和Iressa (吉非替尼)。为了提高效能和选择性，已经开发了不可逆性亲电子抑制剂，其与半胱氨酸在激酶活性位点形成共价键。这些不可逆性激酶抑制剂的若干目前在临床试验中(例如，来那替尼(neratinib)、tOVOk)。然而，当用于治疗疾病时，通过抑制剂与蛋白质的不可逆结合的蛋白质的抑制经常导致毒性和/或免疫原性问题。因此，需要可逆性激酶抑制剂以抑制激酶，同时将毒性的风险最小化。本专利技术解决本领域中这些以及其它的需求。
技术实现思路
在第一方面，提供激酶抑制剂。在一些实施方案中，激酶抑制剂具有式I的结构

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.16 US 61/261,696;2010.04.30 US 61/330,2711.抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与有效量的可逆性激酶抑制剂接触和使所述可逆性激酶抑制剂可逆地结合到活性位点半胱氨酸残基，从而抑制所述蛋白激酶， 其中所述可逆性激酶抑制剂具有式I的结构2.根据权利要求I的方法，其中所述可逆性激酶抑制剂具有下式3.根据权利要求I的方法，其中所述可逆性激酶抑制剂具有下式4.根据权利要求3的方法，其中所述环A是五元的R31-取代的或未取代的杂芳基或者六元的R31-取代的或未取代的杂芳基， R31是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R33-取代的或未取代的烷基、R33-取代的或未取代的杂烷基、R33-取代的或未取代的环烷基、R33-取代的或未取代的杂环烷基、R33-取代的或未取代的芳基、或者R33-取代的或未取代的杂芳基； R33独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R34-取代的或未取代的烷基、R34-取代的或未取代的杂烷基、R34-取代的或未取代的环烷基、R34-取代的或未取代的杂环烷基、R34-取代的或未取代的芳基、或者R34-取代的或未取代的杂芳基； R34独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R35-取代的或未取代的烷基、R35-取代的或未取代的杂烷基、R35-取代的或未取代的环烷基、R35-取代的或未取代的杂环烷基、R35-取代的或未取代的芳基、或者R35-取代的或未取代的杂芳基；和 R35独立地是卤素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烧基、未取代的杂环烧基、未取代的芳基、或者未取代的杂芳基。5.根据权利要求3的方法，其中所述可逆性激酶抑制剂具有下式6.根据权利要求3的方法，其中环A是R31-取代的或未取代的呋喃基、R31-取代的或未取代的噻吩基、R31-取代的或未取代的吡咯基、R31-取代的或未取代的咪唑基、R31-取代的或未取代的吡唑基、R31-取代的或未取代的噁唑基、R31-取代的或未取代的异噁唑基、R31-取代的或未取代的噻唑基、R31-取代的或未取代的异噻唑基、R31-取代的或未取代的三唑基、R31-取代的或未取代的噁二唑基、R31-取代的或未取代的吡啶基、R31-取代的或未取代的嘧啶基、R31-取代的或未取代的哒嗪基、R31-取代的或未取代的吡咯啉基、R31-取代的或未取代的吡嗪基、R31-取代的或未取代的四唑基、R31-取代的或未取代的呋喃基、R31-取代的或未取代的二氢噻吩并吡唑基、R31-取代的或未取代的硫茚基、R31-取代的或未取代的咔唑基、R31-取代的或未取代的苯并噻吩基、R31-取代的或未取代的苯并呋喃基、R31-取代的或未取代的吲哚基、R31-取代的或未取代的喹啉基、R31-取代的或未取代的苯并三唑基、R31-取代的或未取代的苯并噻唑基、R31-取代的或未取代的苯并噁唑基、R31-取代的或未取代的苯并咪唑基、R31-取代的或未取代的异喹啉基、R31-取代的或未取代的异吲哚基、R31-取代的或未取代的R丫唳基、R31-取代的或未取代的苯并异n惡唑基(benzoisazolyl), R31是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R33-取代的或未取代的烷基、R33-取代的或未取代的杂烷基、R33-取代的或未取代的环烷基、R33-取代的或未取代的杂环烷基、R33-取代的或未取代的芳基、或者R33-取代的或未取代的杂芳基； R33独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R34-取代的或未取代的烷基、R34-取代的或未取代的杂烷基、R34-取代的或未取代的环烷基、R34-取代的或未取代的杂环烷基、R34-取代的或未取代的芳基、或者R34-取代的或未取代的杂芳基； R34独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R35-取代的或未取代的烷基、R35-取代的或未取代的杂烷基、R35-取代的或未取代的环烷基、R35-取代的或未取代的杂环烷基、R35-取代的或未取代的芳基、或者R35-取代的或未取代的杂芳基；和 R35独立地是卤素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烧基、未取代的杂环烧基、未取代的芳基、或者未取代的杂芳基。7.根据权利要求I的方法，其中 R1是R7-取代的或未取代的烷基、R7-取代的或未取代的杂烷基、R7-取代的或未取代的环烷基、R7-取代的或未取代的杂环烷基、R7-取代的或未取代的芳基、或者R7-取代的或未取代的杂芳基； R7独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的杂烷基、R8-取代的或未取代的环烷基、R8-取代的或未取代的杂环烷基、R8-取代的或未取代的芳基、R8-取代的或未取代的杂芳基、或者-L6-R7a ；L6 是-O-、-C (O) -、-C (0) NH-、-S (0) m-或者-S (0) mNH_ ；m是0、1或2 ; R7a是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的杂烷基、R8-取代的或未取代的环烷基、R8-取代的或未取代的杂环烷基、R8-取代的或未取代的芳基、R8-取代的或未取代的杂芳基； R8独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R9-取代的或未取代的烷基、R9-取代的或未取代的杂烷基、R9-取代的或未取代的环烷基、R9-取代的或未取代的杂环烷基、·R9-取代的或未取代的芳基、或者R9-取代的或未取代的杂芳基； R9独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R10-取代的或未取代的烷基、R10-取代的或未取代的杂烷基、R10-取代的或未取代的环烷基、R10-取代的或未取代的杂环烷基、R10-取代的或未取代的芳基、或者Rltl-取代的或未取代的杂芳基；和 R10独立地是卤素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烧基、未取代的杂环烧基、未取代的芳基、或者未取代的杂芳基。8.根据权利要求I的方法，其中 L1是键、R11-取代的或未取代的亚烷基、R11-取代的或未取代的亚杂烷基、Rn-取代的或未取代的亚环烷基、Rn-取代的或未取代的亚杂环烷基、Rn-取代的或未取代的亚芳基、或者Rn-取代的或未取代的亚杂芳基； R11独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R12-取代的或未取代的烷基、R12-取代的或未取代的杂烷基、R12-取代的或未取代的环烷基、R12-取代的或未取代的杂环烷基、R12-取代的或未取代的芳基、或者R12-取代的或未取代的杂芳基； R12独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R13-取代的或未取代的烷基、R13-取代的或未取代的杂烷基、R13-取代的或未取代的环烷基、R13-取代的或未取代的杂环烷基、R13-取代的或未取代的芳基、或者R13-取代的或未取代的杂芳基； R13独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R14-取代的或未取代的烷基、R14-取代的或未取代的杂烷基、R14-取代的或未取代的环烷基、R14-取代的或未取代的杂环烷基、R14-取代的或未取代的芳基、或者R14-取代的或未取代的杂芳基；和 R14独立地是卤素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烧基、未取代的杂环烧基、未取代的芳基、或者未取代的杂芳基。9.根据权利要求I的方法，其中 R2是氢、R15-取代的或未取代的烷基、R15-取代的或未取代的杂烷基、R15-取代的或未取代的环烷基、R15-取代的或未取代的杂环烷基、R15-取代的或未取代的芳基、或者R15-取代的或未取代的杂芳基； R15独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R16-取代的或未取代的烷基、R16-取代的或未取代的杂烷基、R16-取代的或未取代的环烷基、R16-取代的或未取代的杂环烷基、R16-取代的或未取代的芳基、R16-取代的或未取代的杂芳基、或者-L7-R15a ；L7 是-O-、-C (0) -、-C (0) NH-、-S (0) y-或者 _S (0) yNH-；y是0、1或2 ； R15a是氢、卤素、-CN、-0H、-NH2、-C00H、-CF3、R16-取代的或未取代的烷基、R16-取代的或未取代的杂烷基、R16-取代的或未取代的环烷基、R16-取代的或未取代的杂环烷基、R16-取代的或未取代的芳基、R16-取代的或未取代的杂芳基； R16独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R17-取代的或未取代的烷基、R17-取代的或未取代的杂烷基、R17-取代的或未取代的环烷基、R17-取代的或未取代的杂环烷基、R17-取代的或未取代的芳基、或者R17-取代的或未取代的杂芳基； R17独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R18-取代的或未取代的烷基、R18-取代的或未取代的杂烷基、R18-取代的或未取代的环烷基、R18-取代的或未取代的杂环烷基、R18-取代的或未取代的芳基、或者R18-取代的或未取代的杂芳基；和 R18独立地是卤素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烧基、未取代的杂环烧基、未取代的芳基、或者未取代的杂芳基。10.根据权利要求2的方法，其中 R4是氢、R23a-取代的或未取代的烷基、R23a-取代的或未取代的杂烷基、R23a-取代的或未取代的环烷基、R23a-取代的或未取代的杂环烷基、R23a-取代的或未取代的芳基、或者R23a-取代的或未取代的杂芳基，在一些实施方案中，R4和R4a不是氢； R23a是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-COOH^-CF3、R24a-取代的或未取代的烷基、R24a-取代的或未取代的杂烷基、R24a-取代的或未取代的环烷基、R24a-取代的或未取代的杂环烷基、R24a-取代的或未取代的芳基、R24a-取代的或未取代的杂芳基、或者-L7a-R24b ；L7a 独立地是 _0-、-C (0) -、-C (0) NH-、-S (0) y,-或者 _S (0) y, NH-；y'是 0、1 或 2 ; R24b独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-COOH^-CF3、R24a-取代的或未取代的烷基、R24a-取代的或未取代的杂烷基、R24a-取代的或未取代的环烷基、R24a-取代的或未取代的杂环烷基、R24a-取代的或未取代的芳基、R24a-取代的或未取代的杂芳基； R24a独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-COOH^-CF3、R25a-取代的或未取代的烷基、R25a-取代的或未取代的杂烷基、R25a-取代的或未取代的环烷基、R25a-取代的或未取代的杂环烷基、R25a-取代的或未取代的芳基、或者R25a-取代的或未取代的杂芳基； R25a独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-COOH^-CF3、R26a-取代的或未取代的烷基、R26a-取代的或未取代的杂烷基、R26a-取代的或未取代的环烷基、R26a-取代的或未取代的杂环烷基、R26a-取代的或未取代的芳基、或者R26a-取代的或未取代的杂芳基； R26a独立地是卤素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烧基、未取代的杂环烧基、未取代的芳基、或者未取代的杂芳基。11.根据权利要求I的方法，其中 L2是键、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：小约翰W汤顿，R马格拉思林，I塞拉菲莫瓦，MS科恩，R米勒，V帕维莱南，J麦克法伦，S克里什南，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：