本发明专利技术涉及通过施用5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其药学上可接受的盐来治疗便秘和增加结肠能动性的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过施用5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其药学上可接受的盐来治疗便秘和增加结肠能动性(motility)的方法。
技术介绍
便秘(constipation)也称作排便困难(costiveness)、大便困难和排粪运动异常，表示低频率的和/或难以通过的排便(bowel movements)。便秘是排便疼痛的常见原因。严重的便秘包括顽固性便秘(不能通过大便或气体)和粪便嵌塞(肠梗阻)。便秘是常见的；在一般人群中，便秘的发生率为2-30%。Rome III标准被广泛地用于诊断慢性便秘，且有助于将慢性功能性便秘病例与 严重性更低的实例分开。并且，Bristol大便量表(Bristol Stool Scale)或Bristol大便图表(Bristol Stool Chart)是用于将人粪便形式分类为7类的医学辅助。有时称作“Meyers量表”，它在Bristol大学形成，并于1997年首次公开在ScandinavianJournal of Gastroenterology中。来自Bristol大便图表的I和2型指不便秘。参见Lewis, S.，Heaton, K. (1997), Stool Form Scale as a Useful Guide to IntestinalTransit Time. Scand. J. Gastroenterol. 32(9):920 - 4。便秘的原因分成2类排便梗阻和结肠缓慢运输(或低能动性)。约50%的在第三中心医院(tertiary referral hospital)评价便秘的患者具有排便梗阻。这类便秘具有机械性的和功能性的原因。结肠慢通过性便秘的原因包括饮食、激素、药物副作用和重金属毒性。便秘的定义包括下述的罕见的排便，通常每周3次或更少；排便困难，在超过25%的排便过程中使劲，或主观感觉硬粪；或不完全肠排空的感觉。便秘的原因可以进一步分成先天性的、原发性的和继发性的。最常见的原因是原发性的，且不是危及生命的。原因包括膳食纤维摄入不足、流体摄入不足、缺乏体育锻炼、药物副作用、甲状腺功能减退和结直肠癌造成的梗阻。原发性的或功能性的便秘被定义为不是由于任何潜在原因(诸如药物副作用)或潜在医学病症，症状持续大于6个月。它与腹痛无关，因而将它与肠易激综合征区分开。它是便秘的最常见原因。便秘可以由低纤维饮食、低液体摄入或节食造成或加剧。许多药物以便秘作为副作用。一些实例包括阿片样物质、利尿剂、抗抑郁药、抗组胺剂、镇痉剂、抗惊厥药和铝抗酸药。可能导致便秘的代谢和内分泌问题包括高钙血症、甲状腺功能减退、糖尿病、囊性纤维化和乳糜泻。便秘也常见于具有肌营养不良症和营养不良性肌强直的个体中。最后，几篇报道注意到戒烟和便秘发作之间的关联°参见，例如，Lagrue等人，Stopping Smoking and Constipation, as translatedfrom the original French, Addiction, 2003 年 11 月，98 (11):1563-7。便秘具有许多结构的(机械的、形态学的、解剖学的)原因，包括脊髓损害、帕金森病、结肠癌、肛门裂、直肠炎和骨盆底功能障碍。便秘也具有功能的(神经学的)原因，包括肛门痉挛、会阴下降综合征和赫希施普龙氏病。在婴儿中，赫希施普龙氏病是与便秘有关的最常见的医学障碍。肛门痉挛发生在少数具有慢性便秘或排便梗阻的人中。慢性便秘在美国人群中的发生率是12%至20%。慢性便秘的一种定义是，每周排便3次或更少，在一年中持续3个月或更久。认为每年的有关医疗成本(基于估测的250万医师出诊和有限的治疗选择，它们主要限于非处方药品)超过70亿美元。肠易激综合征(IBS)代表目前可得到的治疗选择未满足的医疗需求的治疗领域。过去的研究已经聚焦于靶向血清素和它在胃能动性和分泌物的调节中的作用。可利用的治疗选择的心血管方面的限制剂量的副作用已经减慢了进展。IBS包含白天腹痛、胃气胀和不适以及改变的大便习惯，其特征在于显著的下述之一便秘(IBS-C);腹泻(IBS-D);和二者交替(IBS-A或交替的IBS)。IBS在美国影响12%的成年人，且在女性中的发病率是男性的2倍。参见，Mertz, H. Irritable bowel syndrome.N. Engl. J. Med. 349，2136-2146(2003)。当前的药物开发范例已经聚焦于改变结肠中的血清素的作用的药物。研究已经揭示，血清素(5-HT)涉入介导肠能动性、控制胃肠道中的肠分泌和调节肠的感觉。迄今为止，在该方案中的兴趣已经聚焦于5-肌3和5-!11'4受体。不利的 5-HT药理学问题(包括不利的心血管副作用)会减少对5-HT疗法的兴趣。慢性特发性便秘(CIC)是对这样的个体给出的诊断所述个体具有健康的肠，且遭受慢性便秘，但是其症状通过标准的治疗不能缓解。Cic与便秘突出的肠易激综合征(IBS-C)的差别在于，缺乏疼痛作为主要症状。已经提议将多种位变异构烟碱(metanicotine)类似物用于治疗多种障碍，包括IBS。参见，例如，美国专利号7，098，331，和公开的PCTffO 2010/065443，它们的内容通过弓I用并入本文。这些化合物中的一些在给药后具有有害作用，例如，呕吐和恶心(作为在上胃肠道中的药物暴露的结果)。有利的是，提供新疗法(特别是靶向烟碱受体的疗法)作为不同表现形式的便秘的5-HT方案的替代方案。本专利技术提供了这样的组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术的一个方面包括，使用5-((E)_2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其药学上可接受的盐的方法、用途和组合物。本专利技术的一个方面包括，一种减轻便秘的方法，所述方法包括施用(R) -5- ((E) -2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方案包括治疗便秘，其中便秘的根源(source)是胃肠道，包括、但不限于肠易激综合征(包括IBS-A和IBS-C)、急性或慢性特发性便秘、结肠癌或无力性肠梗阻；内分泌学的，包括、但不限于妊娠或甲状腺功能减退；神经学的，包括、但不限于帕金森病、多发性硬化或抑郁；医源性的，包括、但不限于使用阿片剂、抗抑郁药、抗酸药或补铁剂的治疗；与进食障碍有关，诸如厌食或食欲亢进以及与应激、旅行和饮食变化有关的进食障碍；或与损伤有关，包括外科手术、脊髓损伤、自主功能障碍、截瘫、年老或长期患者护理。本专利技术的另一个方面包括，一种治疗与胃肠道障碍有关的便秘的方法，所述方法包括施用(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述胃肠道障碍是肠易激综合征、便秘突出的肠易激综合征、交替的肠易激综合征、慢性特发性便秘、急性便秘、药物诱发的便秘、结肠障碍、结肠癌或无力性肠梗阻。作为另一个实施方案，药物诱发的便秘优选地是阿片样物质诱发的便秘、抗抑郁药诱发的便秘、抗酸药诱发的便秘或补铁剂诱发的便秘。本专利技术的另一个方面包括，一种治疗由内分泌学根源引起的便秘的方法，所述方法包括施用(R)-5-((E)-2-吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述内分泌学根源是妊娠或甲 状腺功能减本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·托勒，D·A·霍斯弗德，P·M·利皮埃罗，G·C·邓巴，W·S·考德威尔，P·哈梅丹尼，M·本彻利夫，
申请(专利权)人：塔加西普特公司，
类型：
国别省市：
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