本发明专利技术公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，以DL-α-丙氨酸为原料，以甲醇为溶剂，在三乙胺的作用下，得到N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸；再将其与对苯二甲醚反应，以二氯甲烷为溶剂，草酰氯为酰化剂，得到2-三氟乙酰基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮，再在盐酸的作用下，以乙醇为溶剂，脱保护基得到2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮盐酸盐，最后在硼氢化钾的作用下，还原得到盐酸甲氧明粗品，采用乙醇为精制溶剂，得到纯度99.9%，单杂小于0.05%，总杂小于0.1%的盐酸甲氧明精品。本发明专利技术的制备方法原料价廉易得，操作方便，制备的产物纯度高，收率高，成本更低，非常适合大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于化学
技术介绍
盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)是一种α肾上腺素受体激动剂,有明显的血管收缩作用，它能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。它适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压，以及脊髓麻醉前预防低血压症、室上性阵发性心动过速。也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克。甲氧明化学名为1_异丙氨基-3--2-丙醇，分子式为C11H17NO3，临床上主要是利用其盐酸盐。盐酸甲氧明早在2000版中国药典中就有收载， 2010版中国药典也有收载，但是国内少有其合成方法的报道。中国专利CN101417956B报道了盐酸甲氧明的合成方法该专利采用氮气保护甲基化，经过肟化反应，再还原，成盐得到目标产物；该方法对合成条件要求较高，其肟化产物不稳定，生产中的变量较大，无法控制， 工业化生产很难实现。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供，该方法以对苯二甲醚为起始物料，易于操作，工业化生产切实可行。本专利技术的技术方案如下，步骤如下 (I)向反应瓶中加入DL-α-丙氨酸5(Tl000g，无水甲醇10(T2000ml，室温搅拌；室温下滴加三乙胺80 1600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯80 1600g，三氟乙酸乙酯20min 内加完，搅拌反应8-10h，HPLC监控反应，反应完毕后，蒸干甲醇溶剂，加入纯化水溶解，用浓盐酸调pH值至f 2，加入乙酸乙酯50 IOOOml萃取2_3次；合并有机相，用纯化水水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，加入50 IOOOml 二氯甲烷洗涤，得到 N-三氟乙酰基-DL- a -丙氨酸；(2)向反应瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-a-丙氨酸50 lOOOg，二氯甲烷 20(T3000ml，搅拌并降温至10°C -15 °C ;滴加草酰氯30 800g，控温10°C -15 °C ;1_1· 5h滴毕，反应1-1. 5h ;升至室温，反应3-4h，将对苯二甲醚3(T800g溶解于3(T800ml 二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反应瓶中，20min内滴完，室温反应7-8h，TLC检测反应进程，TLC 展开剂比例为二氯甲烷乙酸乙酯=1-2:5-8，对苯二甲醚点消失，即为反应完毕；反应完毕后，将反应液倒入冰水中，边加边搅拌，分层，有机相用纯化水洗，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干，得2-三氟乙酰基-1- (2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮；(3)于反应瓶中加入2-三氟乙酰基-1- (2，5_ 二甲氧基苯基)-1-丙酮50 1500g，浓盐酸18 800g，乙醇5(T2500ml，加热至回流，回流反应4_5h，反应完毕，反应液 650C -70°C减压浓缩，蒸干液体，得油状液体，向残余物中加入正己烷4(Tl000ml，二氯甲烷40 1000ml,洗漆2_3h,过滤烘干得2-氨基-1- (2, 5-二甲氧基苯基)-1-丙酮盐酸盐；(4)于反应瓶中加入2-氨基-1- (2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮盐酸盐5(Tl000g， 纯化水5(T2000ml，室温下搅拌溶解，加入碳酸氢钠l(T200g，甲醇10(T2000ml，加入无水氯化钙2 50g，控温至5°C -10°C，加完搅拌至溶解，1-1. 5h内分批加入硼氢化钾l(T200g，控温5°C -1O0C ;加完5°C -10°C反应1. 5-2h，反应完毕后，滴加浓硫酸调节pH值在1_2，搅拌 1-1. 5hh,过滤,合并滤液,继续浓缩至固体析出，向其中加入纯化水，10% (g/ml)氢氧化钠调节PH值至8 9，再加入二氯甲烷2(T2000ml，继续调节pH至9_10，出现固体不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二钠2(T400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷5(Tl000ml萃取2_3 次，合并有机相，纯化水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30°C _35°C减压浓缩，得油状液体；加入丙酮10(T2000ml，搅拌下滴加浓盐酸至pH为1-2，析出白色固体，抽滤烘干得到盐酸甲氧明粗品；(5)将盐酸甲氧明粗品5(Tl000g加入乙醇25(T6000ml中，加热回流使之溶解澄清，趁热过滤，室温结晶，过滤，干燥得到盐酸甲氧明精品。本专利技术上述方法的合成路线如下权利要求1.，其特征在于，步骤如下 (1)向反应瓶中加入01-0-丙氨酸50 100(^，无水甲醇10(T2000ml，室温搅拌；室温下滴加三乙胺8(Tl600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯8(Tl600g，三氟乙酸乙酯20min内加完，搅拌反应8-10h，HPLC监控反应，反应完毕后，蒸干甲醇溶剂，加入纯化水溶解，用浓盐酸调pH值至f 2，加入乙酸乙酯5(Tl000ml萃取2_3次；合并有机相，用纯化水水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，加入5(Tl000ml 二氯甲烷洗涤，得到N-三氟乙酰基-DL- a -丙氨酸； (2)向反应瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-a -丙氨酸5(Tl000g，二氯甲烷20(T3000ml，搅拌并降温至10°C -15 °C;滴加草酰氯3(T800g，控温I (TC -15 °C;1-1. 5h滴毕，反应1-1. 5h ;升至室温，反应3-4h，将对苯二甲醚3(T800g溶解于3(T800ml 二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反应瓶中，20min内滴完，室温反应7-8h，TLC检测反应进程，TLC展开剂比例为二氯甲烷乙酸乙酯=1-2:5-8，对苯二甲醚点消失，即为反应完毕；反应完毕后，将反应液倒入冰水中，边加边搅拌，分层，有机相用纯化水洗，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干，得2-三氟乙酰基-1- (2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酮； (3)于反应瓶中加入2-三氟乙酰基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酮5(Tl500g，浓盐酸18 800g，乙醇5(T2500ml，加热至回流，回流反应4-5h，反应完毕，反应液65°C_70°C减压浓缩，蒸干液体，得油状液体，向残余物中加入正己烷4(Tl000ml，二氯甲烷4(Tl000ml，洗漆2_3h,过滤烘干得2-氨基-1- (2, 5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮盐酸盐； (4)于反应瓶中加入2-氨基-1-(2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮盐酸盐5(Tl000g，纯化水5(T2000ml，室温下搅拌溶解，加入碳酸氢钠l(T200g，甲醇10(T2000ml，加入无水氯化钙疒50g，控温至5°C -10°C，加完搅拌至溶解，l_1.5h内分批加入硼氢化钾l(T200g，控温5°C -1O0C ;加完5°C -10°C反应1. 5-2h，反应完毕后，滴加浓硫酸调节pH值在1-2，搅拌1-1. 5hh,过滤,合并滤液,继续浓缩至固体析出，向其中加入纯化水，10% (g/ml)氢氧化钠调节PH值至8 9，再加入二氯甲烷2(T2000ml，继续调节pH至9_10，出现固体不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二钠2(T400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷5(Tl000ml萃取2_3次，合并有机相，纯化水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30°C _35°C减压浓缩，得油状液体；加入丙酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步骤如下：（1）向反应瓶中加入DL?α?丙氨酸50~1000g，无水甲醇100~2000ml，室温搅拌；室温下滴加三乙胺80~1600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯80~1600g，三氟乙酸乙酯20min内加完，搅拌反应8?10h，HPLC监控反应，反应完毕后，蒸干甲醇溶剂，加入纯化水溶解，用浓盐酸调pH值至1~2，加入乙酸乙酯50~1000ml萃取2?3次；合并有机相，用纯化水水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，加入50~1000ml二氯甲烷洗涤，得到N?三氟乙酰基?DL?α?丙氨酸；（2）向反应瓶中加入N?三氟乙酰基?DL?α?丙氨酸50~1000g，二氯甲烷200~3000ml，搅拌并降温至10℃?15℃；滴加草酰氯30~800g，控温10℃?15℃；1?1.5h滴毕，反应1?1.5h；升至室温，反应3?4h，将对苯二甲醚30~800g溶解于30~800ml二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反应瓶中，20min内滴完，室温反应7?8h，TLC检测反应进程，TLC展开剂比例为二氯甲烷：乙酸乙酯=1?2:5?8，对苯二甲醚点消失，即为反应完毕；反应完毕后，将反应液倒入冰水中，边加边搅拌，分层，有机相用纯化水洗，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干，得2?三氟乙酰基?1?（2，5?二甲氧基苯基）?1?丙酮；（3）于反应瓶中加入2?三氟乙酰基?1?（2，5?二甲氧基苯基）?1?丙酮50~1500g，浓盐酸18~800g，乙醇50~2500ml，加热至回流，回流反应4?5h，反应完毕，反应液65℃?70℃减压浓缩，蒸干液体，得油状液体，向残余物中加入正己烷40~1000ml，二氯甲烷40~1000ml，洗涤2?3h，过滤烘干得2?氨基?1?（2，5?二甲氧基苯基）?1?丙酮盐酸盐；（4）于反应瓶中加入2?氨基?1?（2，5?二甲氧基苯基）?1?丙酮盐酸盐50~1000g，纯化水50~2000ml，室温下搅拌溶解，加入碳酸氢钠10~200g，甲醇100~2000ml，加入无水氯化钙2~50g，控温至5℃?10℃，加完搅拌至溶解，1?1.5h内分批加入硼氢化钾10~200g，控温5℃?10℃；加完5℃?10℃反应1.5?2h，反应完毕后，滴加浓硫酸调节pH值在1?2，搅拌1?1.5hh，过滤，合并滤液，继续浓缩至固体析出，向其中加入纯化水，10%（g/ml）氢氧化钠调节pH值至8~9，再加入二氯甲烷20~2000ml，继续调节pH至9?10，出现固体不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二钠20~400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷50~1000ml萃取2?3次，合并有机相，纯化水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30℃?35℃减压浓缩，得油状液体；加入丙酮100~2000ml，搅拌下滴加浓盐酸至pH为1?2，析出白色固体，抽滤烘干得到盐酸甲氧明粗品；（5）将盐酸甲氧明粗品50~1000g加入乙醇250~6000ml中，加热回流使之溶解澄清，趁热过滤，室温结晶，过滤，干燥得到盐酸甲氧明精品。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：常建晖，王振，彭坤，
申请(专利权)人：山东阿如拉药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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