本发明专利技术公开了结构如通式（I）所示的系列取代间苯三酚衍生物及其药学上可接受的盐。其中，通式（I）所示的A选自H、甲基、乙基或丙基；B1选自H、烯丙基或天然苷型双糖基；B2或B3分别选自H或烯丙基；X-Y表示两个碳原子之间以单键或双键连接。本发明专利技术还进一步提供了上述化合物的制备方法，及其在制备改善呼吸系统功能，特别是止咳药物方面的应用。经实验证明，本发明专利技术涉及的衍生物具有显著的止咳作用，没有临床成瘾性；理化性质稳定，合成工艺简单，适合规模化生产，具有作为止咳临床用药的良好前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及系列取代间苯三酚衍生物；及其在制备改善呼吸系统功能，尤其是止咳药物制剂中的应用。
技术介绍
柚皮素(Naringenin)是柚皮苷(Naringin)的苷元,广泛存在于楼花的花蕾、梅的花蕾、橘皮、化橘红等植物原料组织中。柚皮素和柚皮苷均具有止咳作用。柚皮素的化学性质稳定，在进入人体内后，以原形药物存在；柚皮苷是柚皮素在其7位上结合一双糖形成的苷，进入人体后，在胃酸和各种酶的作用下水解掉双糖，变成柚皮素，故在人体内主要以柚皮素的形式发挥药理作用(Kazuo Ishii, Takashi Furuta, Yasuji Kasuya.Determination of naringin and naringenin in human plasma by high-performance liquid chromatography. Journal of Chromatography B，683 (I"6) ; 225_229)。柚皮素及柚皮苷的分子结构如下权利要求1.如下述通式(I)所示的一种取代间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐:2.如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的天然苷型双糖基选自鼠李糖、葡萄糖或通过I — 2苷键结合而成的新橙皮糖双糖。3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述衍生物是(E)-1-(2，4_双烯丙氧基)-6-羟苯基)-3-(4-(烯丙基)苯基)丙烯1-酮、1_(2，4，6-三羟基-3-丙基苯基)-3_4_羟基苯基)丙烧1-丽、(E)-1- (4-丙稀氧基)-2,6- _■轻基苯基)_3_ (4-(丙稀氧基)苯基) 丙烯-1-酮、1- (2，4，6_三羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烷-1-酮或还原型柚皮苷中的一种。4.如权利要求3所述的衍生物的制备方法(1)(E)-1-(2，4-双烯丙氧基)-6-羟苯基)-3- (4-(烯丙基)苯基)丙烯1_酮的制备方法包括以下步骤将柚皮素溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，再加入3eq当量的碳酸钾K2CO3, 系统冷却至O度，滴加二个当量的2eq烯丙基溴；逐渐升至室温后，反应24小时，滴加600ML 的氯化钠水溶液，用醋酸乙酯萃取，水洗，取有机相浓缩，用比例为20:1的石油醚醋酸乙酯过硅胶柱层析分离，得目标产物。(2)1-(2,4,6- 二轻基-3-丙基苯基)-3-4-轻基苯基)丙烧1-丽的制备方法包括以下步骤将6-烯丙基柚皮素溶于乙醇中，加入催化量的催化剂10% Pd/C，常压氢化20小时; 过滤除去固体物，滤液浓缩，用比例为2:1的石油醚醋酸乙酯过硅胶柱层析分离纯化得目标产物。(3)(E)-1- (4-丙稀氧基)-2,6- _■轻基苯基)-3- (4-(丙稀氧基)苯基)丙稀-1-丽的制备方法将柚皮素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入3eq当量的碳酸钾K2C03，系统冷却至O度，滴加二个当量的2eq烯丙基溴；逐渐升至室温后，反应24小时，滴加600ML的氯化钠水溶液，用醋酸乙酯萃取；水洗有机相，浓缩，用10:1石油醚醋酸乙酯过硅胶柱层析分离纯化得目标产物。(4)1-(2,4,6- 二轻基苯基)-3-(4-轻基苯基)丙烧-1-丽的制备方法包括以下步骤: 将柚皮素溶于乙醇中，加入催化量的催化剂10% Pd/C，常压氢化20小时，过滤除去固体物， 滤液浓缩，经1:1石油醚醋酸乙酯过硅胶柱层析分离纯化得目标产物。(5)还原型柚皮苷的制备方法将柚皮苷溶于甲醇中，加入催化量的催化剂10%Pd/C, 常压氢化5小时，过滤除去固体物，滤液浓缩，用二氯甲烷重结晶得目标产物。5.如权利要求1或2或3所述的衍生物或其药学上可接受的盐在制备改善呼吸系统功Blo能的药物制剂中的应用。6.如权利要求1或2或3所述的衍生物或其药学上可接受的盐在制备止咳药物制剂中的应用。7.以权利要求1或2或3所述的衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的单方或组合物药物制剂。8.、如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂的剂型为药学上可接受的剂型；所述的活性成分按质量比计占组合物药物制剂的O. 1-95%。全文摘要本专利技术公开了结构如通式(I)所示的系列取代间苯三酚衍生物及其药学上可接受的盐。其中，通式(I)所示的A选自H、甲基、乙基或丙基；B1选自H、烯丙基或天然苷型双糖基；B2或B3分别选自H或烯丙基；X-Y表示两个碳原子之间以单键或双键连接。本专利技术还进一步提供了上述化合物的制备方法，及其在制备改善呼吸系统功能，特别是止咳药物方面的应用。经实验证明，本专利技术涉及的衍生物具有显著的止咳作用，没有临床成瘾性；理化性质稳定，合成工艺简单，适合规模化生产，具有作为止咳临床用药的良好前景。文档编号A61P11/00GK102992988SQ20121055554公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月19日 优先权日2012年12月19日专利技术者王永刚, 苏薇薇, 彭维, 吴忠 申请人:广州中天康顺生物医药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下述通式(I)所示的一种取代间苯三酚衍生物或其药学上可接受的盐：?其中A选自H、甲基、乙基或丙基；B1选自H、烯丙基或天然苷型双糖基；B2或B3分别选自H或烯丙基；X?Y表示两个碳原子之间以单键或双键连接。FDA0000261766941.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王永刚，苏薇薇，彭维，吴忠，
申请(专利权)人：广州中天康顺生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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