壳聚糖组合物制造技术

本发明专利技术提供一种组合物，其包含：(i)壳聚糖水凝胶，其包含交联壳聚糖及水；以及(ii)分散于所述水凝胶中的液体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】壳聚糖组合物本专利技术涉及壳聚糖组合物，并且特别涉及包含分散液的交联壳聚糖水凝胶。胶体系统获得了大量技术应用，在所述胶体系统中一种物质通过另一种物质被均匀地分散。分散体及乳剂是胶体系统的实例。分散体被定义为一种系统，在所述系统中颗粒分散于不同组成或不同形态的连续相中。乳剂是一种胶体系统，在所述胶体系统中分散相及连续相都是液体。水包油型乳剂(0/W)包含分散于水连续相中的油滴，而油包水型乳剂(W/0)包含分散于连续相中的液滴，所述连续相是有机液体。还已知更复杂的系统，如包含在分散于连续油相中的液滴内的油滴(0/W/0)。乳剂是热力学不稳定的，这意味着需要稳定以防所述分散相聚集或聚结。因此乳化剂被用于提高乳剂的胶体稳定性。乳化剂是表面活性材料，所述乳化剂吸附于所述分散相与所述连续相之间的界面上，从而降低界面张力。乳化剂通过降低所述分散相的聚集率和/或聚结率来稳定所述乳化剂。已知许多不同类型的乳化剂，但是现有乳化剂具有很多缺点。例如，已知常用乳化剂具有低生物降解性，这意味着它们在释放到环境中时集聚，可能造成污染。特别地，已知某些乳化剂对海洋生物有毒性。由于乳剂的热力学不稳定性，当长期贮存乳剂时可能会发生液相分离。此外，许多乳剂对环境影响因素敏感，如剪切力及温度变化。这意味着用于商业用途的乳剂的包装、贮存及运输可能会成为问题。尽管有这些缺点，乳剂在许多行业中获得应用，如药物、化妆品、 食品、农业化学品、油、工程、纺织、纸及家庭和个人护理产品行业。在许多这些行业中，对更稳定的乳剂有着持续需求。在医药行业，水不溶性药物对配方科学家提出重大挑战。为了提高体内溶解度，并且因此提高所述药物的生物利用度，水不溶性药物经常与表面活性剂或基于纳米粒子的递送剂一起提供于水介质中。例如，抗癌药物紫杉醇目前作为浓溶液提供于聚氧乙烯蓖麻油 (聚乙二醇丙三醇蓖麻醇酸酯)及乙醇中。在这一特殊递送系统中，水是最先要避免的，因为紫杉醇对水敏感，在水中它会慢慢水解。然后在输注之前用水生理溶液(例如林格氏溶液)稀释所述溶液。聚氧乙烯蓖麻油的使用一直与诸如严重的类过敏过敏反应的副作用有关。因此，在本领域中仍然需要克服上述缺点的组合物。因此，本专利技术提供组合物，其包含(i)包含交联壳聚糖及水的壳聚糖水凝胶；以及(ii)分散于所述水凝胶中的液体。本专利技术也提供一种用于制备本专利技术的所述组合物的方法，所述方法包括提供包含壳聚糖及水的可交联壳聚糖组合物；分散液体于所述可交联壳聚糖组合物中；并且用交联剂交联所述壳聚糖以便形成水凝胶。因而，本专利技术提供可以用于提供更稳定胶体系统的壳聚糖水凝胶。现在用参照附图来描述本专利技术，其中图I示出本专利技术的乳剂以及静置30分钟之后的对比乳剂的照片。图2示出静置22小时之后的所述乳剂的照片；以及图3示出静置6天之后的所述乳剂的照片。本专利技术的所述组合物包含分散于所述水凝胶中的液体。这意味着水不混溶性液滴在整个所述水凝胶中以细分散的形态分布。因此，本专利技术的所述组合物与一种乳化剂相似， 在所述乳化剂中所述液滴分散于壳聚糖水凝胶连续相中。水凝胶是指一种胶态凝胶，在所述胶态凝胶中水是分散介质。本专利技术的所述组合物的稳定性的提高允许所述组合物贮存很长时间。此外，据信较低浓度的乳化剂可以用于产生稳定的乳剂。虽然不希望受理论约束，据认为提供于所述水凝胶中的所述交联壳聚糖在所述分散液滴周围产生笼式结构，其有助于防止分散材料聚集或聚结。壳聚糖是由I，4-β -连结D-葡萄糖胺及N-乙酰-D-葡萄糖胺残基组成的线性多糖。壳聚糖是通过甲壳素碱法脱乙酰基产生的，其是在甲壳动物的壳中发现的N-乙酰-D-葡萄糖胺的聚合物。高分子量和/或高N-脱乙酰度的壳聚糖几乎不溶于水，然而其盐与单元酸往往是可溶于水的。所述葡萄糖胺残基的平均PKa是大约6. 8并且所述聚合物与(例如)盐酸、乙酸及乙醇酸形成水溶性盐。壳聚糖是可生物降解的、无毒性并且抗菌。此外，其阳离子及亲水性使它在药物制剂中具有吸引力。壳聚糖的特征在于其分子量及脱乙酰度。可以通过改变所述甲壳素碱处理的条件产生不同分子量及脱乙酰度的壳聚糖。商业上，壳聚糖的特征在于其粘度并且给出了平均分子量。市售的壳聚糖典型地具有4kDa至2000kDa范围内的分子量以及66%至95%的平均脱乙酰度。壳聚糖在本质上是多分散的，即包含不同链长的混合物。根据本专利技术使用的壳聚糖，当作为I %醋酸水溶液中的1% w/v溶液在25°C的温度下使用旋转粘度剂在主轴以20rpm旋转测量时，优选地在交联之前具有高达15，OOOmPas的粘度，优选地从2mPas至 IOOOOmPas,更优选的从5mPas至2000mPas并且最优选地从IOmPas至lOOOmPas。所述溶液的粘度是所述壳聚糖平均分子量的显示，据认为壳聚糖是具有不同链长的分子分布的聚合材料。所述壳聚糖优选地具有重均分子量为IOkDa至500kDa。重均分子量可以使用光散射技术测定。所述壳聚糖的脱乙酰基模式对于其性能也重要。市售的壳聚糖典型地具有嵌段结构，这意味着所述壳聚糖包括N-乙酰-D-葡萄糖胺嵌段，或甲壳素样聚合物嵌段。这是因为甲壳素典型地在固相过程中从甲壳动物的壳分离。在这样的过程中，其中所述壳在整个所述过程中保持不溶解，所述壳用强碱处理以便得到部分脱乙酰基化的壳聚糖。然而，由于所述甲壳素最初是呈甲壳动物的壳的形式，所述碱的氢氧根离子往往优选地对所述壳表面上的单糖单元起作用；在相对厚的壳的中心内的所述单糖单元往往看不到所述氢氧根离子并且因此保留N-乙酰替代模式。壳聚糖的溶解度取决于壳聚糖链长、脱乙酰度、所述链内的乙酰基分布及外部条件，如离子强度、pH、温度和溶剂。实际上，大多数市售的、未修饰的壳聚糖具有脱乙酰度超过80%并且当所述pH高于大约6时所述壳聚糖在水溶液中是不溶于水的高于这一 pH壳聚糖将从水溶液中析出。当水凝胶是所希望的产物时，所述壳聚糖及所述交联衍生物保持在溶液中并且因此避免沉淀是非常重要的。用于本专利技术中的所述壳聚糖水凝胶可以使用已知的用于交联壳聚糖的方法制成。 在这些方法中，所述壳聚糖水凝胶通过在水溶液中溶解壳聚糖并且交联所述壳聚糖产生。 因此，市售的壳聚糖在pH为所述壳聚糖可溶的水溶液中交联，典型地在酸溶液，例如4至5 的pH。这些水凝胶在低pH(pH5或更少)时稳定并且因此当任何特殊的最终用途需要低pH 时在本专利技术的所述组合物中是有用的。优选地，本专利技术的所述壳聚糖水凝胶从具有脱乙酰度75%或更少的壳聚糖产生， 更优选地70 %或更少，更优选地65 %或更少，更优选地60 %或更少并且最优选地55 %或更少。甲壳素完全不溶于水并且当所述脱乙酰度是30 %或更多时所述甲壳素在一定程度上变得可溶。根据本专利技术的所述壳聚糖因此优选地具有脱乙酰度高于35%，优选地是脱乙酰度高于40 %并且最优选地的是脱乙酰度高于45%。虽然用于产生本专利技术的所述水凝胶的所述壳聚糖可以具有嵌段式脱乙酰基，优选地，用于产生本专利技术的所述水凝胶的所述壳聚糖被随机地脱去乙酰基。即，所述壳聚糖具有随机模式的乙酰化及脱乙酰基化的单糖单元。确定所述单糖的性质的方法之一是使用NMR 测定最近邻的频率并且比较通过统计模型获得的所述频率，参见W003/011912。具有随机的脱乙酰基模式的壳聚糖可以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·安德森，
申请(专利权)人：粘凝胶股份公司，
类型：
国别省市：