一种制备奈福泮中间体Ⅰ的方法技术

本发明专利技术公开一种制备奈福泮中间体Ⅰ的方法，该方法包括以下步骤：在有机溶剂中，于室温条件下，邻苯甲酰苯甲酸经三氯化磷的酰氯化反应后，得到酰氯液；将步骤1得到的酰氯液于-5℃~5℃温度下，滴加到溶由N-甲基乙醇胺、三乙胺和甲苯三者形成的混合有机溶剂中，得到反应液；将三氯化磷滴加到上述反应液，在75℃±5℃下反应，反应完毕后，将反应液过滤，滤液用有机碱调节pH至7~9，析出固体，过滤，得到母液；向上述母液中滴加有机醚，析出固体即为奈福泮中间体Ⅰ。本发明专利技术使用跟以往不同的有机溶剂，并且采用了新的方法的后处理方式，避免了因为接触水而使中间体Ⅰ加速破坏，提高了反应的收率，得到高纯度的中间体Ⅰ。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药化工领域，具体涉及一种奈福泮中间体I的制备方法。
技术介绍
奈福泮中间体I (结构式 I，英文名为 2-Benzoyl-N-(2-chloroethyl)-Nnethylbenzamide，化学名为2-苯甲酰基-N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)，是一种新型镇痛药奈福泮的重要中间体。O^t··. :..........——J 式I奈福泮是一种新型镇痛药，它可提高疼痛阈，为非麻醉性和非吗啡受体激动剂的镇痛药，其作用不被纳洛酮所阻断，镇痛作用强于吗啡、阿司匹林，起效缓慢但较维持时间持久，且无耐受性和成瘾性。另外兼有解热、局部麻醉和消炎作用，可减缓炎症早期的毛细血管渗透性的增高，对炎性水肿、渗出及炎症增殖的肉芽组织增生均有抑制作用。关于奈福泮中间体I的制备方法，邹晓红、冯顺等(中国现代应用药学杂志，2006，23 (5))在盐酸奈福泮合成工艺的改进一文(简称
技术介绍
I)中进行了描述将邻苯甲酰苯甲酸，三氯化磷，氯乙烷，的混合物置于反应瓶中，在室温下搅拌16h，分出上层清液，将此酰氯液在5°C以下，滴加至预先盛有2-甲基乙醇胺，三乙胺，二氯乙烷的反应瓶中，滴完后室温搅lh，再滴加三氯化磷于65°C反应,冷却后依次用水、氢氧化钠稀溶液洗涤,分去碱水层，得到中间体I，中间体I用异丙醇重结晶得到高纯度的产品。在上述过程中，使用的溶剂是二氯乙烷，二氯乙烷是一类溶剂，毒性大。该奈福泮中间体I作为医药原料药，考虑到溶剂的残留，应避免使用一类溶剂。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术中存在的缺点，提供一种制备奈福泮中间体I的方法，该方法环境友好、工艺简单、收率高、纯度高。本专利技术提供一种制备奈福泮中间体I的方法，包括下述步骤(具体如图I):⑴在有机溶剂中，于室温下，邻苯甲酰苯甲酸经三氯化磷的酰氯化反应后，得到酰氯液； ⑵所述酰氯液在低温下，滴加到由N-甲基乙醇胺和三乙胺和甲苯形成的混合有机溶剂中，得到反应液； (3)将三氯化磷滴加到上述反应液，在75°C ±5°C下反应，反应完毕后，将反应液直接过滤，母液用有机碱调节PH至7 9，析出固体，过滤，得到母液； ⑷向上述母液中滴加有机醚，析出固体即为中间体I。步骤I中所述的有机溶剂选用甲苯。步骤2中混合有机溶剂中三者的质量体积比(w/w/V)，N-甲基乙醇胺(kg):三乙胺(kg):甲苯(L)为 1:1. 5:5. 5。步骤2中滴加前控制混合有机溶剂的温度在-5 V、V。 步骤2中滴加完毕，反应液加热至25 °C ±5°C，搅拌Ih。步骤3中所述的有机碱选用三乙胺或二乙胺。步骤4中所述的有机醚选用石油醚或甲基叔丁基醚。步骤4中所述的有机醚与母液的体积比为1:1. 2^1. 3。步骤4中滴加有机醚完毕后，继续搅拌3-5小时，过滤；析出固体用石油醚洗涤，50°C下鼓风干燥，即得奈福泮中间体I。本专利技术的制备方法是以邻苯甲酰苯甲酸为原料，在新的有机相中，用三氯化磷酰氯化得到酰氯液，再与N-甲基乙醇胺反应得到N-羟基乙基-N-甲基邻苯甲酰基苯甲酰胺，反应液不处理直接滴加三氯化磷，反应液经过该方法的后处理得到较高纯度的奈福泮的中间体I (2-苯甲酰基-N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)。本专利技术与现有技术相比具有如下优点和效果 (1)本专利技术使用跟以往不同的有机溶剂，有机溶剂使用的是毒性更低的二类溶剂甲苯，取代了毒性比较大的一类溶剂二氯乙烷。⑵本专利技术改进了后处理方式，避免了因为接触水而使中间体I加速破坏，提高了反应的收率，得到高纯度的中间体I。
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I的工艺中采用水、氢氧化钠稀溶液洗涤，通过专利技术人研究发现，中间体I在溶液中不稳定，尤其是有水存在的条件下，中间体I的变质更快。专利技术人按
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I反应的后处理方式进行了实验，纯度只有80%，收率也只有70%。
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I所用的方法是处理这类反应的常规工艺方法，该工艺中采用水、氢氧化钠稀溶液作为洗涤液，去除反应过程中产生的三乙胺的磷酸盐，以及除掉反应中过量的三氯化磷。专利技术人对反应机理进行了的深入的研究，并通过HPLC对整个反应的流程进行监控。研究中发现
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I的工艺方法明显不适合本反应的后处理操作。因为水会加速中间体I的降解，工艺中应避免有水参与后处理的过程。专利技术人经过大量的实验研究，重新设计了后处理工艺并进行了完善，即设计了本专利技术的步骤3，先将反应中产生的磷酸盐过滤掉，然后用少量的有机碱调节PH值，除掉反应中过量的三氯化磷，将产生的盐再过滤掉，这样就避免了水的使用对中间体I产生的影响。同时
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I的工艺中采用异丙醇来作为重结晶的溶剂，但专利技术人发现中间体I在溶剂中会发生降解反应，尤其是随着时间的延长，降解的量就越多，为了避免上述现象的发生，专利技术人通过试验筛选出一种更符合中间体I的析晶方式，即本专利技术步骤4直接用有机醚滴加到过滤盐后的有机相中，将中间体I从有机相中析出，得到纯度高达95. 7%的产品，避免了中间体I在异丙醇中重结时产生变质。该方法收率高，纯度高，非常适合于工业化生产。附图说明图I制备奈福泮中间体I的具体反应步骤示意图。图中 式X为邻苯甲酰苯甲酸； 式2为邻苯甲酰苯甲酰氯； 式3为N-羟基乙基-N-甲基邻苯甲酰基苯甲酰胺； 式I为奈福泮中间体I，2_苯甲酰基-N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺。具体实施方案 下面结合实例对本专利技术做进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例I (I)将9L甲苯投入反应釜中，搅拌下投入3. 6kg邻苯甲酰苯甲酸。滴加O. 9kg三氯化磷，Ih左右滴加完毕，在25°C下，搅拌16h。静置分层，分去下层不溶物。上层酰氯液转移至滴加罐或容器中。(2)向反应釜中依次投入N-甲基乙醇胺I. 32kg、甲苯7. 26L、三乙胺I. 98kg，搅拌下冷却至-5°C ^O0C。缓慢滴加上述酰氯液，控制滴加温度在_5°C飞。C，不得超过5°C。滴加完毕，加热至25°C ±5°C，搅拌Ih备用反应液。(3)再次向反应釜中滴加入三氯化磷1kg，ltT2h内滴毕。然后加热至75°C ±5°C反应4h。过滤除去有机相中的盐，有机层降至常温(15°C 25°C )，搅拌下滴加三乙胺调节pH至7 9，慢慢析出白色固体，再过滤，得到澄清的母液(即甲苯溶液)约26L。(4)在常温(10°C 25°C)下，向得到的母液中滴加石油醚20L，逐渐析出固体，滴加完毕后，继续搅拌约4小时，过滤得固体。得到的固体用石油醚洗涤，50°C条件下鼓风干燥，得奈福泮中间体I (2-苯甲酰基-N-(2-氯乙基)-N-甲基苯甲酰胺)4. OKg,收率为83. 1%,HPLC 纯度为 95. 7%。 实施例2 (I)将9L甲苯投入反应釜中，搅拌下投入3. 6kg邻苯甲酰苯甲酸。滴加O. 9kg三氯化磷，Ih左右滴加完毕，在25°C下，搅拌16h。静置分层，分去下层不溶物。上层酰氯液转移至滴加罐或容器中。(2)向反应釜中依次投入N-甲基乙醇胺I. 32kg、甲苯7. 26L、三乙胺I. 98kg，搅拌下冷却至-5°C ^O0C。缓慢滴加上述酰氯液，控制滴加温度在_5°C飞。C，不得超过5°C。滴加完毕，加热至25°C ±5°C，搅拌Ih备用。(3)再次向反应釜中滴加入三氯化磷1kg，ltT2h内滴毕。加热至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奈福泮中间体Ⅰ的方法，该方法包括以下步骤：⑴？在有机溶剂中，于室温条件下，邻苯甲酰苯甲酸经三氯化磷的酰氯化反应后，得到酰氯液；⑵？将步骤1得到的酰氯液于？5℃~5℃温度下，滴加到由N？甲基乙醇胺、三乙胺和甲苯三者形成的混合有机溶剂中，得到反应液；⑶？将三氯化磷滴加到步骤2的反应液中，在75℃±5℃下反应，反应完毕后，将反应液过滤，滤液用有机碱调节pH至7~9，析出固体，过滤，得到母液；⑷？向步骤3的母液中滴加有机醚，析出固体即为奈福泮中间体Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：季世春，李琴，张明明，
申请(专利权)人：南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司，扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，
类型：发明
国别省市：