二苯并呋喃衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术提供了一种二苯并呋喃衍生物，该化合物体现了良好的胆碱酯酶抑制活性、温和的Aβ纤维化抑制活性。本发明专利技术还提供了该化合物的制备方法及在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。其结构式如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二苯并呋喃衍生物，还涉及该二苯并呋喃衍生物的制备方法，还涉及该二苯并呋喃衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。
技术介绍
神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer，sdisease, AD)等是一种常见的老年性疾病，其发病率较高，已成为现代社会严重威胁老年人健康和生命的疾病之一，死亡率仅次于心血管病、癌症和中风位居第四。AD病因复杂，其病理演变涉及神经、免疫以及血液循环等多个系统，可能的发病机制包括脑部微循环萎缩和供血不足、胆碱神经递质生成不足、β-淀粉样蛋白(Αβ)缠结、沉淀以及氧化自由基损伤等多个方面。目前应用于临床的抗AD药物主要有胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及淀粉样前体蛋白和A β生成干扰剂等几类药物，但效果均不理想。加兰他敏(Galantamine)是一种从石蒜属植物中提取得到的活性生物碱，具有良好的抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)活性，而且还能有效调节烟碱受体构象，发挥神经元细胞保护作用，目前已在多个国家和地区上市，用于治疗神经退行性疾病。然而，如前所述，AD病因涉及中枢胆碱能功能、神经毒性Αβ、脑内供血微环境及活泼氧自由基等多种因素，而加兰他敏仅可作用于中枢胆碱能系统，无法干预AD的其他致病因素，因而仅能起到缓解AD症状的作用，无法终止、逆转神经细胞退行溃变进程，难以达到理想的治疗效果。其结构式如下权利要求1.二苯并呋喃衍生物，其结构式如下2.—种权利要求I所述的二苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于 当R4为氢原子或CV8烧基时,包括以下步骤 (1)取代的邻溴硝基苯与取代的间甲酚在碱性条件下反应得中间体2； (2)中间体2经催化氢化或铁粉还原得中间体3； (3)中间体3在酸性条件下与亚硝酸钠环合反应得中间体4； (4)中间体4与N-溴代琥珀酰亚胺或溴在光照条件下回流反应，得中间体5； (5)中间体5与烷基胺反应，得产物6，即为所述Rl为CV6烷氧基或氢原子的二苯并呋喃衍生物； (6)产物6与氢溴酸水溶液反应，得产物7，即为Rl为羟基的二苯并呋喃衍生物； 反应式如下3.根据权利要求2所述的一种二苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于步骤(I)中，取代的邻溴硝基苯与取代的间甲酚的摩尔比为1:1-2 ;反应温度为150-180°C ;反应时间为1-4小时；pH为12以上。4.根据权利要求2所述的一种二苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述催化氢化反应温度为40-80°C;反应时间为3-6小时；催化剂为钯碳；所述铁粉还原反应温度为50-100°C ;反应时间为3-6小时冲间体2与铁粉的摩尔比为I :(5_15)。5.根据权利要求2所述的一种二苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述中间体3与亚硝酸钠的摩尔比为I :(1. 0-1. 5)，环合反应温度为50-100°C;反应时间为1-3小时；pH为I. 0-3. O ;反应还需要催化剂，所述催化剂为CuBr。6.根据权利要求2所述的一种二苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于步骤(4)中，中间体4与N-溴代琥珀酰亚胺或溴的摩尔比为I :(1_3)，反应温度为60-80°C;反应时间为2-5小时。7.根据权利要求2所述的一种二苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于步骤(5)中，中间体5与烷基胺的摩尔比为I (1-10);反应温度为20-300C ;反应时间为5-20h。8.根据权利要求2所述的一种二苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于步骤(6)中，所述氢溴酸水溶液的质量百分比浓度为30-50% ;所述产物6与氢溴酸水溶液的用量比为lmmol 5-15ml ;反应时间为3_6h ;反应温度为90-110。。。9.根据权利要求2所述的二苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于步骤(7)中，中间体5与烷基伯胺摩尔比为I (1-10);反应时间为5-20h ;反应温度为20-300C ;步骤(8)中，中间体6’与酰氯的摩尔比为I: (1-2);反应时间为l_3h;反应温度为10-30°C ;步骤(9)中，中间体8与硝酸银的摩尔比为I: (4-6);反应时间为3-12h ;反应温度为50-85。。。10.权利要求I所述的二苯并呋喃衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。全文摘要本专利技术提供了一种二苯并呋喃衍生物，该化合物体现了良好的胆碱酯酶抑制活性、温和的Aβ纤维化抑制活性。本专利技术还提供了该化合物的制备方法及在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。其结构式如下文档编号A61K31/343GK102887880SQ20121029653公开日2013年1月23日 申请日期2012年8月20日 优先权日2012年8月20日专利技术者苟少华, 房雷, 房旭彬, 陈蕾 申请人:东南大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
二苯并呋喃衍生物，其结构式如下：其中，R1为氢原子、羟基或C1？6烷氧基；R2为氢原子或卤素原子；R3为氢原子、C1？8烷基或Ph(CH2)n，其中，n=1？6；R4为氢原子、C1？8烷基或其中，m=1？6。FDA00002032790200011.jpg,FDA00002032790200012.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苟少华，房雷，房旭彬，陈蕾，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：