制备含有小于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮的方法技术

在一些实施方案中，本发明专利技术涉及用于制备含有小于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于减少盐酸羟可待酮制剂中14-羟可待因酮的量的方法。
技术介绍
羟可待酮是半合成阿片样镇痛药，其在CNS和其它组织中特异性、可饱和阿片样受体上施加激动剂作用。在人体中，羟可待酮可以产生包括止痛在内的多种效果。Purdue Pharma L. P 当前以商品名OxyContin 销售的含 10、20、40 和 80mg盐酸轻可待酮的缓释羟可待酮剂型。U. S.专利 No. 5，266，331,5, 508，042,5, 549，912 和 5，656，295 公开了缓释的羟可待酮配方。蒂巴因是从阿片衍生的化合物，虽然其本身没有医疗用途，但是在生产羟可待酮的合成方案中作为起始物质是有用的。在其它的方案中，可待因可以被用作生产羟可待酮的起始物质。在这些方案中14-羟可待因酮是直接前体。生产蒂巴因或14-羟基取代的阿片衍生物的方法已有报道，例如在U.S.专利No. 3，894，026 和 U. S.专利 No. 4，045，440 中。在EP 0889045、U.S.专利 No. 6，008，355 和 J. Am. Chem. Soc，1051，73，4001 (Find本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备羟可待酮盐的方法，其中所述羟可待酮盐所含有的14？羟可待因酮的量小于25ppm，所述方法包括以下步骤：(a)制备羟可待酮游离碱、溶剂和酸的混合物，其中所述羟可待酮游离碱具有8α，14？二羟基？7，8？二氢可待因酮组分；(b)将所述混合物在适于将所述羟可待酮游离碱转化为羟可待酮盐的条件下孵育，其中所述条件促进酸催化脱水，所述酸催化脱水由所述8α，14？二羟基？7，8？二氢可待因酮组分向14？羟可待因酮的转化组成；以及(c)优先从所述羟可待酮盐中去除所述14？羟可待因酮，其中所得的羟可待酮盐含有少于约25ppm量的14？羟可待因酮。

【技术特征摘要】
2004.03.30 US 60/557,492;2004.08.13 US 60/601,5341.一种制备羟可待酮盐的方法，其中所述羟可待酮盐所含有的14-羟可待因酮的量小于25ppm,所述方法包括以下步骤 (a)制备羟可待酮游离碱、溶剂和酸的混合物，其中所述羟可待酮游离碱具有8α，14- 二羟基-7，8- 二氢可待因酮组分； (b)将所述混合物在适于将所述羟可待酮游离碱转化为羟可待酮盐的条件下孵育，其中所述条件促进酸催化脱水，所述酸催化脱水由所述8 α，14- 二羟基-7，8- 二氢可待因酮组分向14-羟可待因酮的转化组成；以及 (c)优先从所述羟可待酮盐中去除所述14-羟可待因酮，其中所得的羟可待酮盐含有少于约25ppm量的14-轻可待因酮。2.权利要求I的方法，其中在步骤(c)中通过将所述混合物氢化而除去所述14-羟可待因酮。3.权利要求2的方法，其中所述氢化是利用氢化催化剂以及氢或氢转移试剂进行的。4.权利要求2至3中任一项的方法，其中在步骤(c)中将所述混合物暴露于所述氢化试剂约10分钟至约36小时。5.权利要求2至4中任一项的方法，其中步骤(c)在约20°C至约100°C的温度下进行。6.权利要求2至4中任一项的方法，其中步骤(c)在约40°C至约85°C的温度下进行。7.权利要求I至6中任一项的方法，其中步骤(b)的混合物的pH为约I或更小。8.权利要求7的方法，还包括用碱性试剂增加pH。9.权利要求8的方法，其中所述碱性试剂为氢氧化钠。10.权利要求8或9的方法，其中将所述pH从小于I.O的pH调节至I. 5至2. 5的pH。11.权利要求I至10中任一项的方法，其中步骤(c)的混合物的pH为约I或更小。12.权利要求11的方法，还包括用碱性试剂增加pH。13.权利要求12的方法，其中所述碱性试剂为氢氧化钠。14.权利要求12或13的方法，其中将所述pH从小于I.O的pH调节至I. 5至2. 5的pH。15.权利要求I至14中任一项的方法，其中步骤(a)的混合物中所述酸的存在量与羟可待酮的量相比超过I摩尔当量。16.权利要求I至15中任一项的方法，其中所述酸是盐酸。17.权利要求16的方法，其中所述盐酸的存在量与羟可待酮的量相比超过I摩尔当量。18.权利要求17的方法，其中所述盐酸的存在量与羟可待酮的量相比超过约I.2摩尔=I里。19.权利要求18的方法，其中所述盐酸的存在量与羟可待酮的量相比超过约I.4摩尔=I里。20.权利要求19的方法，其中所述盐酸的存在量与羟可待酮的量相比超过约I.5摩尔=I里。21.权利要求I至20中任一项的方法，其中所得的羟可待酮盐含有少于约15ppm量的14-羟可待因酮。22.权利要求21的方法，其中所得的羟可待酮盐含有少于约IOppm量的14-羟可待因酮。23...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·查普曼，隆·S·里德，洪琦，唐纳德·凯尔，罗伯特·库佩尔，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
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