3,4‑二苯基‑4H‑1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了3,4‑二苯基‑4H‑1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术涉及具有式(I)结构的3,4‑二苯基‑4H‑1,2,4‑三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中式(I)中各取代基的定义与说明书中的定义相同。这些结构新颖的化合物具有热休克蛋白HSP90抑制活性，可用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤等用途，具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
热休克蛋白对各种细胞应激因素(比如有毒异物、化疗、放射)起到关键的保护作用，可以使参与维持正常细胞功能的关键蛋白避免错误折叠。热休克蛋白HSP90在一系列客户蛋白的构象成熟、稳定及功能化方面起着重要作用，这些客户蛋白很多是属于原癌基因蛋白家族，例如Bcr-Abl,Raf-1,Akt,ErbB2,EGFR,Hif和其他蛋白以及类固醇激素受体。抑制热休克蛋白HSP90可以触发热休克蛋白与客户蛋白复合物解聚，随后导致客户蛋白降解而失去功效，从而可以抑制肿瘤细胞的生长。因此，热休克蛋白HSP90在不同疾病领域已成为重要的靶点，尤其是在癌症及神经退行性疾病中所起的作用已被确证(SolitD.B.,etal.,DrugDiscov.Today,2008,13(1-2),38；TaylorD.M.,etal.,CellStressChaperones,2007,12,.2.,151；YangZ.,etal.,Nat.Med.,2007,13,.3.,348；LuoW.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104,9511；MacarioA.J.,etal.,N.Engl.J.Med.,2005,353,1489；DouF.,etal.,Int.J.Mol.Sci.,2007,8,51)。此外，许多HSP90客户蛋白在癌症中过度表达，并且往往以变异形式，导致癌细胞无限增殖和生存；而且，最近发现HSP90对癌细胞间的浸润与扩散也起到重要作用。有趣的是，从肿瘤细胞中分离出的HSP90蛋白比从正常细胞中具有特别高的三磷酸腺苷酶活性，因此，设计特定的化合物可以选择性的抑制肿瘤细胞中的HSP90而不影响正常细胞的功能是可以实现的(ChiosisG.,etal.,ACSChem.Biol.,2006,1,Ii,279；EustaceB.K.,etal.,NatureCellBiol.,2004,6,.6.,507；KogaF.,etal.,Cellcycle,2007,6,1393)。因此，HSP90被认为是开发癌症治疗药物的重要靶点，抑制HSP90可以实现对多种癌症的治疗。自从发现两种天然产物，Geldanamycin和Radicicol，都能通过结合到热休克蛋白N端区域的三磷酸腺苷口袋中，人们对HSP90抑制剂的开发越来越感兴趣。天然抗生素Geldanamycin对人类的癌细胞生长显示出了潜在的抑制作用，但是这个化合物明显的毒性阻止了其进一步的临床开发(WhitesellL.,etal.,CancerRes.,1992,52,1721；SupkoJ.G.,etal.,CancerChemother.Pharmacol.,1995,36,305)。目前FDA还没批准一个HSP90抑制剂作为抗癌药物，而HSP90作为一个很有前景的抗癌药物靶点仍然吸引着医药界去开发新的HSP90抑制剂。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处，专利技术人经过深入研究发现了一种具有式(I)结构的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物。这些结构新颖的化合物具有热休克蛋白HSP90抑制活性，可用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤等用途，具有广阔的应用前景。本专利技术的目的在于一方面提供一种具有如下式(I)化合物3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；或者，R2与R3、R2与R4和其直接相连的碳原子一起形成6-8元含氮杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、羰基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；R5选自氢、Cl-8烷基、C3-8环烷基或Cl-8烷基羰基；R6、R7、本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)结构的3,4‑二苯基‑4H‑1,2,4‑三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑C(O)R6、‑C0‑8‑O‑C(O)R6、‑C0‑8‑NR7R8、‑C0‑8‑C(O)NR7R8、‑C0‑8‑N(R5)‑C(O)R6或‑C0‑8‑N(R6)‑C(O)OR5，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑C(O)R6、‑C0‑8‑O‑C(O)R6、‑C0‑8‑NR7R8、‑C0‑8‑C(O)NR7R8、‑C0‑8‑N(R5)‑C(O)R6或‑C0‑8‑N(R6)‑C(O)OR5的取代基所取代；R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑C(O)R6、‑C0‑8‑O‑C(O)R6、‑C0‑8‑NR7R8、‑C0‑8‑C(O)NR7R8、‑C0‑8‑N(R5)‑C(O)R6或‑C0‑8‑N(R6)‑C(O)OR5，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑C(O)R6、‑C0‑8‑O‑C(O)R6、‑C0‑8‑NR7R8、‑C0‑8‑C(O)NR7R8、‑C0‑8‑N(R5)‑C(O)R6或‑C0‑8‑N(R6)‑C(O)OR5的取代基所取代；或者，R2与R3、R2与R4和其直接相连的碳原子一起形成6‑8元含氮杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、羰基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C0‑8‑S(O)rR5、‑C0‑8‑O‑R5、‑C0‑8‑C(O)OR5、‑C0‑8‑C(O)R6、‑C0‑8‑O‑C(O)R6、‑C0‑8‑NR7R8、‑C0‑8‑C(O)NR7R8、‑C0‑8‑N(R5)‑C(O)R6或‑C0‑8‑N(R6)‑C(O)OR5的取代基所取代；R5选自氢、Cl‑8烷基、C3‑8环烷基或Cl‑8烷基羰基；R6、R7、R8各自独立的选自氢、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、C0‑8烷基羰基、C0‑8烷基氨基或C0‑8烷基酰胺基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰胺基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧羰基、C1‑8烷基羰基、C1‑8烷基羰基氧基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、氨基、C1‑8烷基单取代氨基或C1‑8烷基双取代氨基的取代基所取代；r为0、1或2。...

【技术特征摘要】
2015.07.15 CN 20151041541981.具有式(I)结构的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；或者，R2与R3、R2与R4和其直接相连的碳原子一起形成6-8元含氮杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、羰基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；R5选自氢、Cl-8烷基、C3-8环烷基或Cl-8烷基羰基；R6、R7、R8各自独立的选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、C0-8烷基羰基、C0-8烷基氨基或C0-8烷基酰胺基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰胺基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、C1-8烷基单取代氨基或C1-8烷基双取代氨基的取代基所取代；r为0、1或2。2.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3、R4各自独自的选自氢。3.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志明，林昇，黄志强，喻红平，徐耀昌，潘忠宗，包如迪，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31