检测二氢乳清酸脱氢酶的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于检测二氢乳清酸脱氢酶的式I所示化合物，式中，A为色素基团，L为连接臂，R为二氢乳清酸脱氢酶的特异性结合配体。本发明专利技术的化合物可用于检测和定位二氢乳清酸脱氢酶，从而可用于诊断二氢乳清酸脱氢酶介导的相关疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域；具体地说，本专利技术涉及用于检测二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的化合物。
技术介绍
疟疾(Malaria)是由寄生性疟原虫所引起的严重危害人类健康的虫媒介传染病，至今依然是世界上最严重的寄生虫病之一。疟疾通过雌性按蚊叮咬被感染者和健康人群持续传播。能感染人类并导致疟疾的致病疟原虫有四种，分别是恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae)和间日疟原虫(Plasmodiumvivax)。其中，恶性疟原虫所导致的凶险型疟疾发病迅速，病症强烈且致死率极高。生物体内的嘧啶合成与许多生命活动息息相关，嘧啶合成为DNA和RNA的生成提供原料，而DNA和RNA对于细胞的生长分裂是不可或缺的。就恶性疟原虫而言，其体内DNA和RNA复制只依赖于嘧啶源合成途径，而恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶(PfDHODH)是疟原虫嘧啶源合成途径中的关键酶(Wu,T.；S.Nagle,A.；K.Chatterjee,A.RoadTowardsNewAntimalarials-OverviewoftheStrategiesandtheirChemicalProgress.CurrentMedicinalChemistry.2011,18(6),853-871)，对PfDHODH进行荧光检测对疟原虫的定位示踪及疟疾的早期预警、诊断有着极其重要的科学价值和研究意义(Malmquist,N.A.；Gujjar,R.；Rathod,P.K.；Phillips,M.A.Analysisofflavinoxidationandelectron-transferinhibitioninPlasmodiumfalciparumdihydroorotatedehydrogenase.Biochemistry.2008,47(8),2466-2475)。长期以来，疟原虫的生长周期、耐药机理研究尚不透彻，同时现有的疟疾快速诊断方法如镜检染色法、抗体抗原检测(ELISA)和聚合酶链式反应(PCR)等，这些方法缺点较多，主观偏差大、耗时长、成本高、操作复杂严重依赖仪器(Wilson,M.L.MalariaRapidDiagnosticTests.ClinicalInfectiousDiseases,2012,54(11):1637-1641)。化学发光检测手段简便、灵敏、快捷但利用化学探针识别定位疟原虫及研究其生命史和机理目前尚未有报道。因此，本领域急需能够简便、灵敏、快捷地检测或定位疟原虫，从而用于研究其生命史和机理的物质手段和方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种简便、灵敏、快捷地检测或定位疟原虫的探针化合物以及利用所述化合物研究疟原虫的生命史和机理的方法。在第一方面，本专利技术提供式I所示化合物：A——L——RI式中，A为色素基团；L为连接臂；R为二氢乳清酸脱氢酶特异性结合配体。在优选的实施方式中，A是发射波长介于400nm-800nm的色素基团，包括各种染料、(荧光)染料或染色剂。在优选的实施方式中，L包括2-10个碳原子的饱和或不饱和烷基链，或含氧、含硫、含氮或含羰基、酯基、酰胺基的饱和或不饱和烷基链。在优选的实施方式中，R包括二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂、拮抗剂、激活剂、抗体等。在优选的实施方式中，L选自任选取代的C2-C10烷基、任选取代的C4-C10含烯烷基、任选取代的C4-C10含炔烷基、C4-C10含氧醚链，如-(CH2CH2(OCH2CH2)nOCH2CH2)-，含酯基链，如-(CH2)mCOO(CH2)p-，含羰基链，如-(CH2)mCO(CH2)p-、O(CH2)qO、O(CH2)qNH、NH(CH2)qO、NH(CH2)qNH、OCO(CH2)qCOO、OCO(CH2)qO、O(CH2)qCOO、NHCO(CH2)qO、O(CH2)qCONH、NHCO(CH2)qCONH、S(CH2)qO、S(CH2)qS、NH(CH2)mO(CH2)mOOC(CH2)n；n＝0-2,m＝1-5,p＝1-5,q＝1-10；在优选的实施方式中，A选自含合适共轭体系的发色团，如萘酰亚胺、4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(NBD)、荧光素、罗丹明、香豆素、氟硼荧光染料(BODIPY)、尼罗红、尼罗蓝、花菁、酞菁、噁菁染料、多次甲基染料、三芳次甲基染料、偶氮染料及偶氮颜料、靛蓝类染料、氮杂[18]轮烯染料、硝基及亚硝基染料、醌类羰基染料。在优选的实施方式中，R部分是五元环，包括含O、S杂原子的五元环母核结构DHODH抑制剂。在具体的实施方式中，所述化合物如下式II所示：式中，R1为未取代的或被选自下组的取代基取代的稠环基团：C1-C5烷基、卤素、羧基、酯基、氨基；R2选自：C1-C6烷基，C1-C6不饱和烃基，C1-C6烷基羰基，C1-C6氟代烷基羰基，C1-C6烷氧基，C1-C6氟代烷氧基，任选取代的苯甲酰基，氨基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6氨基羰基，羟基，C1-C6烷氧基、C1-C6酯基；R3选自O、NH或S；R4选自H，C1-C6烷基，任选取代的C2-C6不饱和烃基，C1-C6烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，羧基，氨基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6氨基羰基，羟基，C1-C6烷氧基；R5选自O，S，NH和CH2。在具体的实施方式中，R1为含2-3个苯环的稠环基团，优选地，R1为萘基。在具体的实施方式中，L为(HNCH2CH2OCH2CH2OOC)。在具体的实施方式中，所述化合物如下式所示：在第二方面，本专利技术提供一种二氢乳清酸脱氢酶介导的疾病的诊断试剂盒，所述试剂盒装有本专利技术第一方面所述的化合物。在优选的实施方式中，所述二氢乳清酸脱氢酶介导的疾病包括恶性疟疾、间日疟、卵形疟疾、三日疟、猴型疟、克氏锥虫、血吸虫病、登革热等寄生虫传染病；以及类风湿性关节炎、结肠炎、银屑病关节炎、红斑狼疮、肾小球疾病、黑色素瘤和同种或异种器官移植引起的宿主排斥反应。在具体的实施方式中，所述疾病是恶性疟疾。在第三方面，本专利技术提供本专利技术第一方面所述的化合物在制备二氢乳清酸脱氢酶检测或定位试剂二氢乳清酸脱氢酶介导的疾病的诊断试剂中的用途。在优选的实施方式中，所述二氢乳清酸脱氢酶介导的疾病包括恶性疟疾、间日疟、卵形疟疾、三日疟、猴型疟、克氏锥虫、血吸虫病、登革热等寄生虫传染病；以及类风湿性关节炎、结肠炎、银屑病关节炎、红斑狼疮、肾小球疾病、黑色素瘤和同种或异种器官移植引起的宿主排斥反应。在具体的实施方式中，所述疾病是恶性疟疾。在第四方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了本专利技术的化合物与PfDHODH蛋白的结合情况；图2显示了本专利技术化合物与体外培养的受疟原虫感染红细胞的荧光成像图像；图3显示了本专利技术化合物与伯氏疟原虫感染小鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物：A‑L‑RI式中，A为色素基团；L为连接臂；R为二氢乳清酸脱氢酶特异性结合配体。

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物：A-L-RI式中，A为色素基团；L为连接臂；R为二氢乳清酸脱氢酶特异性结合配体。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式II所示：式中，R1为未取代的或被选自下组的取代基取代的稠环基团：C1-C5烷基、卤素、羧基、酯基、氨基；R2选自：C1-C6烷基，C1-C6不饱和烃基，C1-C6烷基羰基，C1-C6氟代烷基羰基，C1-C6烷氧基，C1-C6氟代烷氧基，任选取代的苯甲酰基，氨基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6氨基羰基，羟基，C1-C6烷氧基、C1-C6酯基；R3选自O、NH或S；R4选自H，C1-C6烷基，任选取代的C2-C6不饱和烃基，C1-C6烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，羧基，氨基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6氨基羰基，羟基，C1-C6烷氧基；R5选自O，S，NH和CH2。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐玉芳，李洪林，赵振江，朱丽丽，许明豪，吴方舒，朱俊生，王佳炜，李诗良，陈卓，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31