塞来昔布晶型Ⅱ及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及塞来昔布晶型Ⅱ及其制备方法，还涉及用本发明专利技术所得的塞来昔布晶型Ⅱ制备的药物组合物及其用途。该塞来昔布晶型Ⅱ以其X-射线粉末衍射图谱、差示热分析图谱及红外光谱图表征。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于自身免疫调节药物
，更具体地说，本专利技术涉及塞来昔布晶型II及其制备方法和用于制备治疗解热、镇痛、抗关节炎药物方面的应用。
技术介绍
风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在I至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它 的使用。重组的酶学研究表明，其对C0X-2和C0X-1的IC5tl分别为O. 04 μ mol/L和15 μ mol/L，对C0X-2的选择性抑制强度比对C0X-1的选择性抑制作用强375倍塞来昔布能最大限度抑制C0X-2，而对C0X-1抑制并不明显，这使得它具有较强解热、镇痛、抗关节炎活性，又不影响胃粘膜屏障、血小板及肾功能，从而显著降低了非留体抗炎药(NSAIDs)常见的不良反应。塞来昔布，英文名Celecoxib,化学结构式为 H2N^P在WO 1995/15316揭示了其化学结构、制造方法、用途。本专利技术人在实验中意外的发现塞来昔布具有多种结晶形态(乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氢呋喃晶型)，不同的晶体表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本专利技术基于上述发现得以完成。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种塞来昔布晶型II，用于治疗关节炎。本专利技术的另一个目的在于提供适合工业化生产的塞来昔布晶型II的制备法。本专利技术的再一个目的在于提供含有塞来昔布晶型II的药物组合物。本专利技术还有一个目的是公开了含有塞来昔布晶型II的药物组合物在制备治疗风湿关节炎药物方面的应用。本专利技术所公开的塞来昔布晶型II具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99. 5%。塞来昔布晶型II具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。为实现本专利技术的上述目的，采用如下技术方案本专利技术所述的塞来昔布晶型II，为甲醇溶剂化形，其以度2 Θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)在5. 24、10. 76、16. 14和21. 56有峰。红外吸收光谱在 3338. 26,3231. 82,3098. 28、1347. 60 和 1163. 95cm_1 有特征性谱带，其 DSC 吸热转变在157-162 O。本专利技术提供的塞来昔布晶型II，测试方法如下I. X-射线粉末衍射仪器日本理学D/MAX-2500. 1708X射线多晶粉未衍射仪革巴Cu-Ka 福射,2Θ = 2_40°C阶跃角0.04°C计算时间0. 5秒管压40KV管流100mA扫描速度8°C/min滤片石墨单色器2.差示扫描量热法(DSC) 仪器日本理学标准型TG-DTA分析仪温度范围室温 300°C升温速度10°C/分钟塞来昔布晶型II其DSC吸热转变在157_162°C。3.红外光谱(IR)仪器PE_983G红外光谱仪样品制备KBr压片塞来昔布晶型II (溴化钾压片)的红外光谱波数为(cnT1)为在3338.26、3231. 82,3098. 28、1347. 60 和 1163. 95cm_1 有特征性谱带，4.熔点仪器YTR_3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)塞来昔布晶型II的熔点为157_162°C。本专利技术制备塞来昔布晶型II的方法，包括将塞来昔布原料加入结晶化溶剂中，力口热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C减压干燥，制得晶状塞来昔布。其中所述的结晶化溶剂选自甲醇。结晶形态塞来昔布理化性质及其药效学研究一、塞来昔布晶型II的稳定性取塞来昔布晶型II于称量瓶中，分别于60°C、4500±500LX光照，和75%相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表I。表I塞来昔布晶型II稳定性影响因素测定结果放置条件原有粉末塞来昔布晶型II 时间杂质总量％杂质总量％ O天未检出未检出600C 5 天0.0640.067 600C 10 天0.0720.089光照 5 天0.0180.020光照 10 天0.0400.091 92.5%湿度 5 天0.0160.090 92.5%湿度 10 天0.0100.082结论塞来昔布晶型II在60°C、4500±500LX光照和92. 5%相对湿度下放置10天，有关物质均未见明显增加。·二、大鼠口服塞来昔布4种晶型原料后的药代动力学试验材料和方法I.受试原料天津药物研究院合成的塞来昔布乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氢呋喃晶型。2分组给药选用Wistar大鼠40只，按体重随机分为4组，每组10只，雌雄兼用，禁食16小时后，各组分别口服灌胃塞来昔布4种晶型(乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氢呋喃晶型)，剂量各为20mg/kg。分别于给药后O. 17,0. 5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时眼眶取血，分离血清，-20°C保存待测。3色谱条件固定相Diamonsil C18 柱，10 μ m, 250X4. 6mm(I. D.),柱温 3CTC。流动相甲醇水=70 : 30,流速lml/min。检测波长215nm，灵敏度0.005AUFS。进样量20μ I。4血样处理取大鼠血清200 μ 1，加入内标(塞来昔布中间体200 μ g/ml) 10 μ 1，混匀后加入DMF (N、N- 二甲基甲酰胺)200 μ 1，振荡IOmin,放置30分钟，以10000转/min的速度离心1011^11，取上清液2(^1进样。5血药浓度测定测定标准曲线后，得出直线回归方程(y = ax+b)。测定大鼠给药后血样所得峰面积的比值，根据直线回归方程计算出血药浓度，并经3P97药代计算程序计算药代参数。6 仪器HPLC 测试系统岛津 SPD-IOAUv 检测器，Hi-Tech P4000 高压泵，LabAllianceAS1000自动进样器，ANASTAR色谱工作站。HT-230A柱温箱天津市恒奥科技发展有限公司生产。TGL-16G台式高速离心机上海安亭科学仪器厂制造。WX-80A微型旋涡混合仪上海沪西分析仪器厂生产。7.研究结果 I_ CmaxAUC(o-Tn)Tpeak药物(ng/ml)(ng-hr /ml)(min) 4种晶型 783.8±259.4 2863.2±732.3150±30原粉末 804.0±683.4 2955.0±633.3150±29.2注表中数据为平均数土标准差(η = 6).结论大鼠口服塞来昔布4种晶型原料后的药代动力学研究表明，大鼠口服灌胃20mg/kg的塞来昔布4种晶型，从药代参数可见，4种晶型的不同参数之间存在一定差异，但基本都在同一个数量级范围内，4种晶型均可以开发成新的药物，4种晶型的结构稳定，在动物体内的吸收、消除基本一致。本专利技术的塞来昔布晶型II在制备治疗风湿关节炎药物方面显现出较高的生物活性。本专利技术提供的药物组合物含有塞来昔布晶型II和药学上可接受的载体。本专利技术塞来昔布晶型II，适于口服给药制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种塞来昔布晶型Ⅱ，其特征在于，所述的塞来昔布晶型Ⅱ使用Cu？Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在5.24、10.76、16.14和21.56有峰。

【技术特征摘要】
1.一种塞来昔布晶型II，其特征在于，所述的塞来昔布晶型II使用CU-Ka辐射，以度2Θ表示的X射线粉末衍射光谱在5. 24、10. 76、16. 14和21. 56有峰。2.如权利要求I所述的塞来昔布晶型II，其特征在于，红外吸收光谱在3338.26、3231. 82,3098. 28、1347. 60 和 1163. 95cm_1 有特征性谱带，其 DSC 吸热转变在 157-162。。。3.一种制备权利要求1-2所述塞来昔布晶型...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅林雨，罗振福，梁忠信，郑志超，高晶，靳朝东，张宗鹏，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：