本发明专利技术提供一种与已知的这种PET示踪剂相比，具有使外周苯并二氮杂?受体(PBR)成像的改善的性质的PET示踪剂。本发明专利技术还提供一种可用于制备本发明专利技术的PET示踪剂的前体化合物和用于制备所述前体化合物和所述PET示踪剂的方法。本发明专利技术还提供了一种包含本发明专利技术的PET示踪剂的放射性药物组合物。还提供了使用所述PET示踪剂和所述放射性药物组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及外周苯并二氮杂受体(PBR)的体内成像，特别是正电子-发射断层X射线照相法(PET)成像。提供高亲和力与PBR结合的基于吲哚的PET示踪剂，在给予后其在脑内具有良好的吸收，并且与PBR具有优良的选择性结合。本专利技术还提供一种可用于合成本专利技术的PET示踪剂的前体化合物，以及用于合成所述前体化合物的方法。本专利技术的其它方面包括一种包括使用本专利技术的前体化合物的合成本专利技术的PET示踪剂的方法、进行所述方法的试剂盒以及进行所述方法的自动化形式的盒(cassette)。此外，本专利技术提供一种包含本专利技术的PET示踪剂的放射性药物组合物，以及使用所述PET示踪剂的方法。
技术介绍
外周苯并二氮杂受体(PBR)已知主要位于外周组织和神经胶质细胞，但是它们的生理功能仍有待进行清楚地说明。PBR也称为易位体蛋白(TSPO)。在细胞下，PBR已知位于外线粒体膜上，说明在调节线粒体功能和在免疫系统中的潜在的作用。此外，假定PBR涉及细胞增殖，类固醇产生、钙流动和细胞呼吸。异常的PBR表达与中枢神经系统(CNS)的炎性疾病状态相关，包括多发硬化(Banati 等人，2001 Neuroreport ； 12 (16) :3439-42 ；Debruyne 等人，2002 Acta NeurolBelg ；102(3) : 127-35)、腊斯默森脑炎(Banati 等人，1999 Neurology ；53(9) :2199-203)、脑血管炎(Goerres 等人，2001 Am J Roentgenol ; 176 (4) : 1016-8)、抱疫脑炎(Cagnin等人，2001 Brain ； 124 (Pt 10) :2014-27)和 AIDS-相关的痴呆(Hammoud 等人，2005 JNeurovirol ；11 (4) :346-55)。同样在CNS中，与PBR的连接文件证明为变性疾病，例如帕金森病(Gerhard等人，2006Neurobiol Dis ；21(2) :404-12 ;0uchi 等人，2005 Ann Neurol ；57(2) :161_2)、皮层基础变性(Gerhard等人,2004 Mov Disord ； 19 (10) : 1221-6)、渐进性核上麻痹(Gerhard等人,2006 Neurobiol Dis ；21 (2) :404-12)、多发系统萎缩(Gerhard 等人,2003 Neurology ；61(5) :686-9)、亨廷顿舞蹈病(Pavese 等人，2006 Neurology ；66(11) :1638-43 ;Tai 等人，2007Brain Res Bull ；72 (2-3) : 148-51)、肌萎缩侧索硬化(Turner 等人，2004 NeurobiolDis ；15(3) 601-9)和阿尔茨海默病(Cagnin 等人，2001 Lancet ;358 (9283) :766 ; Yasuno等人，2008 Biol Psychiatry ;64 (10) :835-41)。多种CNS缺血性病症已显示与PBR的异常表达相关，包括缺血性中风(Gerhard等人,2005 Neuro 图像；24 (2) :591-5)、外周神经损伤(Banati 等人，2001 Neuroreport ；12(16) :3439_42)、療痫(Sauvageau 2002 Metab Brain Dis ； 17 (I) :3-11 ;Kumar 等人，2008Pediatr Neurol ;38(6))。PBR已假定作为生物标记来确定创伤性脑损伤的破坏程度(Toyama等人，2008 Ann Nucl Med ；22(5) :417-24)，在创伤性脑损伤的动物模型中报道PBR的表达提高(Venneti等人，2007 Exp Neurol ；207(1) :118-27)。有趣的是，急性应力与在脑中PBR的表达提高相关,而慢性应力与PBR的下调相关(Lehmann等人，1999 Brain Res ；851(1-2) :141-7)。胶质瘤边缘的描述已报道可使用PK11195来使PBR成像(Junck等人，1989 Ann Neurol ；26(6) :752-8)。PBR还与神经性疼痛相关，Tsuda等人在患有神经性疼痛的受试者中已观察到激活的小神经胶质细胞(2005 TINS 28(2)第101-7页)。在外周，PBR的表达与以下关联肺炎症(Branley等人,2008 Nucl. Med.Biol ；35(8) :901-9)、慢性阻塞性肺病和哮喘(Jones 等人，2003 Eur Respir J ；21(4)567-73)、炎性肠病(Ostuni 等人，2010 Inflamm Bowel Dis ; 16 (9) : 1476-1487)、类风湿性关节炎(van der Laken 等人，2008 Arthritis Rheum ；58 (11) :3350-5)、初期纤维肌痛(Faggioli 等人，2004 Rheumatology ;43 (10) : 1224-1225)、神经损伤(Durrenberger等人,2004 J Peripher Nerv Syst ；9 (I) :15-25)、动脉粥样硬化(Fujimura 等人，2008Atherosclerosis ；201 (I) :108-111)、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌(Deane 等人，2007Mol Cancer Res ;5⑷341-9 ；Miettinen 等人，1995 Cancer Res ；55 (12) :2691-5 ；Han等人，2003 J Recept Signal Transduct Res ;23(2_3) :225-38)、肾炎症(Tam 等人，1999 Nephrol Dial Transplant ； 14 (7) :1658-66 ;Cook 等人，1999 Kidney Int ；55 (4)1319-26)和局部缺血-再灌注损伤(Zhang 等人，2006 J Am Coll Surg ；203(3) :353-64)。使用PBR选择性配体(R) - PK11195的正电子发射断层X射线照相法(PET)成像提供中枢神经系统(CNS)炎症的一般的指示。然而，(R)-PK11195已知具有高蛋白结合，并且对非特异性结合的特异性低。此外，不知道其放射性标记的代谢物的作用，并且结合的定量需要络合模式。因此，努力开发不遭受这些问题的PBR的体内成像剂。一种这样的体内成像剂为在WO 2010/109007中描述的三环吲哚衍生物，其对PBR具有良好的亲和力，优良的脑吸收和对PBR的特异性，并且在注射后60分钟时在脑中高比例的放射性代表母体体内成像剂。WO 2010/109007公开了一种特别优选的体内成像剂为以下18F-标记的化合物权利要求1.一种具有以下化学结构的正电子-发射断层X射线照相法(PET)示踪剂2.用于制备权利要求I定义的PET示踪剂的前体化合物，其中所述前体化合物具有式3.权利要求2所定义的前体化合物，其中所本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R阿查纳思，S巴拉吉，SM费尔韦，D曼齐拉斯，U莫卡帕蒂，D奥谢亚，JM帕斯莫尔，B单，WJ特里格，HJ瓦德斯沃思，AM卡达维帕兰普穆罕默德，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：
国别省市：
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