新化合物、与之相关的药物组合物和方法技术

本发明专利技术涉及可用于在患者中治疗多种代谢相关病症的新化合物。本发明专利技术化合物具有结构式(I)：其中R1、R2、R3、n、p、q及Ar均如本文所定义，包括其立体异构体、溶剂合物及药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，以及在有需要患者中使用其的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及新的式(I)化合物、药物组合物、以及通过向有需要的患者给予该化合物以治疗疾病与病症的方法。
技术介绍
糖尿病为逐渐流行的慢性疾病，其对 大众健康关注的影响已被全世界认识到。美国糖尿病协会(American Diabetes Association)估计大约7%的美国人口患有此疾病,且在美国，保健上每花费10美元中就有I美元花费在糖尿病及其并发症上。I型糖尿病通常由身体无法产生胰岛素造成。II型糖尿病为较流行的糖尿病类型，且一般由胰岛素抵抗以及相对胰岛素缺乏造成。此外，有数百万美国人患有糖尿病前期(prediabetes),即高于正常血糖水平但尚未足够高以致被诊断为患有II型糖尿病。II型糖尿病的特征在于禁食与餐后高血糖及相对胰岛素不足。高血糖可造成长期微血管与大血管并发症,如肾病、神经病、视网膜病及外周血管疾病。此外，II型糖尿病为伴发疾病(comorbid disease)，其经常地混合高血脂、动脉粥样硬化及高血压。高血脂为动脉粥样硬化所致的心血管疾病的主要危险因素。肥胖为发展动脉粥样硬化、中风、高血压及II型糖尿病的熟知的共同危险因素。II型糖尿病对患者、其家人及社会造成了巨大代价的发病率与死亡率。再者，全世界II型糖尿病的发生率正在增加，以致II型糖尿病目前被认为是全世界的流行病。针对治疗II型糖尿病的多种疗法正在使用中。饮食改变，伴随运动增加与体重减轻被认为是一线治疗。但是，这可能不会产生血糖水平的充分控制，而导致利用药物帮助控制葡萄糖水平。这些药物包括胰岛素、磺酰脲、美格列奈(meglitinide)、双胍、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰淀粉样多肽(amylin)类似物及肠降血糖素(incretin)拟似物。这些药物可单独或组合使用，且可导致葡萄糖水平降低。但是，这些药物仍然可能不会将葡萄糖水平降低至认为正常的程度，或作用可能随着时间减少。一些药物可降低过多的葡萄糖水平，而造成危险的低血糖事件。胰岛素、胰淀粉样多肽及肠降血糖素拟似物经常需要一天注射多次。其它副作用包括体重增加、恶心及腹泻。GPRl 19为I类G蛋白偶联受体，其由于以下证据得到关注GRP119受体的调节对葡萄糖稳态、食物摄取、体重增加及β -细胞保护可产生有利作用，其任一或全部作用可用于同时治疗糖尿病与肥胖两者(Br. J. Pharm. 20071-6)。GPRl 19受体与其亚型已在哺乳动物物种中得以确认，包括人类、大鼠、小鼠、仑鼠、黑猩猩、猕猴、牛及狗。胰腺已被确认为人类中mRNA表达的主要位置，其中一部份表达也在胃肠道中观察到。GPR119在胰腺中且特别是在胰β-细胞中的表达产生GPRl 19受体对胰岛素分泌具有作用的假说。发现两种内源性配体，溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylchloline, LPC)与油酰乙醇胺(oleoylethanolamide，0EA)，以及更有效的GPR119激动剂，已导致GPR119的特征鉴定为胰岛素与肠降血糖素(GLP-1与GIP)两者的促分泌素受体，其能够降低血浆葡萄糖，借此帮助血糖控制，而无低血糖的危险(Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005744-751, CellMetabolism 2006167-175, Endocrinolgy 2007, 2601-9, Endocrinolgy, 2008,印刷之前的电子版)。GPR119敲除动物已证实，由GPR119激动剂所致的胰岛素与肠降血糖素分泌依赖于GPR119受体。此外，已在Sprague Dawley大鼠中证实GPR119激动剂会减少食物摄取，而造成体重减轻。总之，GPRl 19为一种新的机制，可通过其帮助血糖控制，伴随着体重减轻的附加利益。专利技术概述简而言之，本专利技术总体上涉及新化合物，其制备与使用方法，以及含有其的药物组合物。更具体地，所述新化合物可用作GPR119受体激动剂。在第一方面中，本专利技术涉及下列通式(I)化合物权利要求1.式(I)化合物，包括其任一互变异构体与立体异构体，或其盐或其溶剂合物或水合物2.如权利要求I的化合物，其具有下列结构式(I.I)3.如权利要求I的化合物，其具有下列结构式(I.2)或(I. 23)4.如权利要求I的化合物，其具有下列结构式(I.3)或(I. 24)5.如权利要求I至4中任一项的化合物，其中Ar表示芳基或杂芳基，其中芳基表示苯基或萘基，且杂芳基表示5-或6-元芳香单环,其包含I至4个选自N、0及S的杂原子,或.8-、9_或10-元芳香双环，其包含I至4个选自N、0及S的杂原子，其中在各单环状芳基或杂芳基中，两个相邻C和/或N原子可经由C3_5-亚烷基或C3_5-亚烯基桥接基团连结，其中一个或两个CH2-基团可被选自0、5、順州((1_3-烷基)、-((=0)-、-S( = 0)-及-S(=0)2-的基团置换，且其中一个或两个CH-基团可被N置换，其中该芳基或杂芳基任选被1-5个互相独立地选自R4的取代基取代，且其中R4如权利要求I或7中所定义。6.如上述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自RAlk、RAlk-C(= O)-、芳基-C(=0)-、芳基-Cp3-烧基-C ( = 0)-、杂环-C ( = 0)-、杂环-Cp3-烧基-C ( = 0) -、RAlk-0_C (=0) -L-> 芳基-0-C ( = 0) -L-> 芳基烧基-0-C ( = 0) -L-> 杂环-0-C ( = 0) -L-> 杂环-CV3-烧基-O-C ( = 0) -L-、RAlk-NRN~C ( = X) -L-、杂环-NRn-C ( = X) -L-、杂环-CV3-烧基-NRn-C ( = X) -L-、芳基-NRn-C ( = X) -L-、芳基-(V3-烷基-NRn-C ( = X) -L-、RAlk_S (=o)2-l_、芳基-s( = o)2_l_、芳基-(V3-烧基 _s ( = o)2_l_、杂环-s( = o)2-、杂环-Cu-烧基-S( = 0)2-L_、芳基-L-及杂芳基-L-, 其中L为单键或CV3-烷基；且其中各RAlk、芳基、杂芳基及杂环基团任选被1-5个互相独立地选自R8的取代基取代；且 其中RAlk表不C^6-烧基、C2_6-烯基、C2_6-块基、c3_8-环烧基、c3_8-环烧基烧基、C4-S-环烯基或c4_8-环烯基-Cu-烧基,且 其中X表示0或S ;且其中Rn表示H或Cu-烷基；且 其中R8如权利要求I或9中所定义。7.如上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自F、Cl、CN、-NO2,RAlk、RAlk-0_、HCO,RAlk-C ( = 0) -、HO-C ( = 0) -、RAlk-0-C ( = 0) -、RAlk_S ( = 0) -、RAlk_S ( = 0) 2-、RAlk-0_S (=0) 2-、(R6) 3N-C ( = 0) -、(R6) 2N-C ( = 0) -C1^3-烷基、杂环、杂环-CV3-烷基、杂环-C ( = 0)-、杂环 _C( = 0) -Cu-烧基、杂环-N (R6) -C ( = O)-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B戴克，JA特兰，田宫纯子，F乔维克，T维克斯，陈陈，N哈利奥特，T库恩，NJ埃什维克，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，纽罗克里恩生物科学公司，
类型：发明
国别省市：