17β-烷基-17α-氧基-雌三烯制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的17β-烷基-17α-氧基-雌三烯、它们的制备方法、所述17β-烷基-17α-氧基-雌三烯用于制备药物的用途，以及包含所述化合物的药物制剂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1 7 β -院基-17α-氧基—雌三稀本专利技术涉及17β -烧基-17α -氧基-雌二稀、它们的制备方法、所述17β -烧基-17 α -氧基-雌三烯用于制备药物的用途，以及包含这些化合物的药物制剂。本专利技术的化合物具有抗雌激素作用，即这些物质对雌激素发挥抑制作用。对这样的物质已有大量记载。例如，从EP 0138504Β1中已知具有抗雌激素作用的化合物。这些化合物基本上是雌-I，3，5 (10)-三烯衍生物，其在3-位被羟基或烷氧基等取代，在17 α -位被羟基取代，且在17 β_位被氢或烷基等取代。此外，这些化合物在7α-位还具有烷基侧链，该侧链可以是部分氟代的，并且可被酰氨基、氨基、胺N-氧化物、氧基、巯基(sulphanyl)、亚磺酰基和/或磺酰基基团等中断。WO 99/33855Α1记载了 11β-卤代-7α-取代的雌-1，3，5(10)_三烯，其可在3-位和17-位具有羟基基团。该7α-侧链是部分氟代的，任选地不饱和的烃链，该烃链被胺氮 原子或被巯基、亚磺酰基或磺酰基基团中断。其它化合物在WO 98/07740Α1中有述。这些化合物是被取代的7 α - ( ξ -氨基烷基)雌-1，3，5(10)_三烯。在3-位，这些化合物优选地具有羟基、甲氧基或乙酰氧基基团，并且在17β -位和/或17 α -位，它们优选地具有甲基或三氟甲基基团。11 β -位优选地被氟原子占据，并且7 α -位被烷基侧链占据，该烷基侧链在末端是至少部分氟代的，并且被胺氮原子和被巯基、亚磺酰基或磺酰基基团中断。WO 97/45441Α1公开了 7α-(5-甲基氨基戊基)雌_1，3，5 (10)-三烯，其在3_位和17α-位具有羟基基团。17β_位可被甲基或乙炔基基团占据。此外，所述雌三烯骨架的2-位还可被氟原子取代。已发现，在给药时，这些已知化合物形成各种高生物活性的代谢物。这些代谢物的形成导致不期望的作用，并由此产生不可控的活性谱(activity spectrum)。具体而言，由于自发形成这些代谢物，因而可能出现副作用，或者期望的主要作用(抗雌激素作用)变得不可控。此外，这些已知化合物在口服给药时的相容性不令人满意。具体而言，已发现这些已知化合物促进肺泡巨噬细胞的积聚。现有技术的所有抗雌激素的共同点是不令人满意的口服生物利用度。此外，现有技术的抗雌激素与细胞色素P450氧化酶相互作用。与本专利技术化合物结构上最接近的现有技术化合物是WO 03/045972的化合物，其与本专利技术的化合物的不同之处在于，在17位上的不同于氢的基团不是在α-位而是在β -位上与雌三烯骨架相连，并且也在17位上相连的含氧基团不是在β -位而是在α -位上与雌三烯骨架相连。迄今，现有技术偏尚17 β -烧基_17 α -氧基-雌二稀,是因为许多迹象表明这些化合物对雌激素受体不具有高亲和性，因此预期既不具有雌激素效应也不具有抗雌激素效应(J.Med. Chem. 1979，22(12)，1538ff.)。即使本领域技术人员对此不予考虑，他在发现17 β -烷基-17 α -氧基-雌三烯的合成路线上仍然存在问题，因为现有技术仅记载了复杂且前景渺茫的路线。基于此现有技术，本专利技术的目的是提供另外的抗雌激素化合物，其形成极低生物活性(如果有生物活性的话)的代谢物。此外，在口服给药时，所寻求的化合物应具有改善的生物利用度，由此减轻患者的压力。这提高患者的顺应性。摒弃本领域技术人员的已有认识，已令人惊讶地发现，本专利技术的17β_烷基-17 α -氧基-雌三烯具有抗雌激素性质和显著改善的生物利用度。这是预料不到的。通过通式(I)的17 β -烷基-17 α -氧基-雌三烯和它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐实现本专利技术的目的，权利要求1.通式(I)的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐2.权利要求I的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 Hal表不氟，且 R1、R2和R4彼此独立地表示氢、氯或溴,且 R3表示氢、甲基或乙酰基基团，且 R5表示氢或C1-C3-烷基基团，且 R6表示氢或-CH2-R7,其中R7表示氢或甲基或乙基基团，或者 R5和R6与侧链的氮原子一起形成5元杂环基环，所述杂环基环除了所述侧链的氮原子之外，还可含有另外的杂原子和/或可含有羰基基团，且R17’表示氢、甲基基团或乙酰基基团，且 R17”表示甲基、乙炔基或三氟甲基基团，且 U表示亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基基团，且 V表不亚甲基基团，且 X表不键或亚甲基基团，且 Y表示键或C5-C7-亚烷基基团，且 E表示-C2F5、-C3F7, -C4F9,或者表示三氟甲基苯基基团。3.权利要求I或2的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 R1表不氢，且 R2表示氢或氯，且 R4表示氢、氯或溴。4.权利要求1-3中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 R3表不氢。5.权利要求1-4中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 Hal表不氟。6.权利要求1-5中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 R5表示氢，且R6表示甲基基团，或者 R5和R6与侧链的氮原子一起形成吡咯烷环。7.权利要求1-6中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 R17’表不氣，且R17”表不甲基基团。8.权利要求1-7中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 U表示正亚丁基基团。9.权利要求1-8中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 V表不亚甲基基团。10.权利要求1-9中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 X表示键。11.权利要求1-10中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 Y表示正亚戊基或正亚己基基团。12.权利要求1-11中的任一项的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中E 表示-C2F5。13.权利要求I的式(I)的化合物以及它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐，其中 R1表不氢，且 R2表示氢或氯，且 R4表示氢、氯或溴，且 R3表不氢，且 Hal表不氟，且 R5表示氢，且R6表示甲基基团，或者 R5和R6与侧链的氮原子一起形成吡咯烷环，且 R17’表不氢，且 R17”表示甲基基团，且 U表示正亚丁基基团，且 V表不亚甲基基团，且 X表示键,且 Y表示正亚戊基或正亚己基基团，且 E 表示-C2F5。14.式(IX)的中间体15.权利要求1-13中的任一项的化合物，其用作药物。16.权利要求1-13中的任一项的化合物用于制备用以治疗雌激素依赖性病症的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·博尔曼，N·海因里希，J·许布纳，G·克特绍，H·金策尔，P·利瑙，M·格里施，S·克雷尔，D·朗，K·德内，M·桑德尔，J·霍夫曼，T·温特曼特尔，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：