本发明专利技术涉及缺血和缺血再灌注损伤后的心脏重塑中涉及的miRNA的鉴定。这些miRNA的亚组在缺血事件后的短时间内受到调节，指示这些miRNA在后续病理学事件的诱导中起重要作用。描述了对这些鉴定的miRNA的调整作为用于心肌缺血和缺血再灌注损伤的治疗或预防。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术概括地涉及心脏学、病理学和分子生物学领域。特别地，本专利技术包含响应缺血心脏组织的缺血和再灌注而受到调节的几种miRNA。对这些鉴定的miRNA的表达的操作提供了用于治疗心肌缺血和其他形式的缺血损伤的新治疗方法。
技术介绍
心脏病及其表现，包括冠状动脉疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭和心脏肥大，明确呈现为美国当今的主要健康风险。诊断、治疗和赡养患有这些疾病的患者的费用高达(iswell into)数十亿美元。心脏病特别严重的表现是心肌梗死。心肌梗死(MI)更通常称为心脏病发作，是当对于心脏的一部分的血液供给中断时发生的医学状况，最通常是由于易损斑块的破裂。血液供给中的中断最初导致缺血和氧不足引起的损害，这可以进展为心脏组织死亡(即梗死)。它遍及全世界对于男性和女性均为死亡主要原因。仅在美国，冠心病是5例死亡中I例的原因，并且大约7，200, 000个男性和6，000, 000个女性正忍受着某一形式的冠心病。在他们中，每年1，200，000人患有新的或复发性冠心病发作，并且其中约40%由于发作而死亡。这意味着大致每65秒，I个美国人死于冠心病事件。心肌梗死的先兆是心肌缺血。心肌缺血在氧输送不能满足心脏中的心肌代谢需要时发生。这种缺陷可以起因于氧的减少供应(减少的冠状动脉血流)或对于氧增加的心肌需求(增加的壁压力或后负荷)。尽管缺氧是必须组分，但它不是由缺血心脏经历的唯一环境应激。缺血产生损伤心血管功能的多种环境应激。因此，多个信号传导途径在使细胞损伤降到最低且维持心输出量的尝试中在缺血损伤过程中在哺乳动物细胞中是激活的。在激活的转录调节物中有缺氧诱导因子(HIF)转录因子家族的成员。响应减少的氧浓度，HIF因子调节影响众多细胞过程的多种基因，所述细胞过程包括代谢(增强的葡萄糖摄取)、经由血管生成的新血管形成、细胞存活和氧输送，所有这些在心脏中是重要的。这些基因表达级联是快速的且影响对于心肌缺血的最初应答，这影响心肌收缩力中所得到的减少。缺血后通常为组织的再灌注，允许氧和代谢底物的重新接纳，它们替换缺血代谢产物。再灌注过程诱导心肌中的生物化学、结构和功能变化，并且可以倾斜细胞存活和细胞死亡之间的平衡。与MI后重塑相关的基因表达和信号传导途径中的变化已得到深入研究，目的是鉴定可能允许受损心脏的功能恢复的治疗靶。近来，微小RNA在心脏肥大和心力衰竭中的关键作用已得到描述，指向心脏病调节的新模式(van Rooi j等人(2006)Proc Natl AcadSci USA，第 103 卷(48) :18255-60 ;vanRooij 和 Olson(2007) J Clin Invest.，第 117 卷:2369-76 ；van Rooi j 等人(2008) Proc Natl Acad Sci USA，第 105 卷(35) : 13027-32)。微小RNA(miRNA)是长度约18-约25个核苷酸的小的非蛋白质编码RNA，其衍生自单个miRNA基因、蛋白质编码基因的内含子、或通常编码多个紧密关联的miRNA的多顺反子转录物。参见 Carrington 等人的综述(Science,第 301 卷(5631) : 336-338, 2003)。当 miRNA和靶mRNA的序列完全互补时，miRNA通过促进靶mRNA的降解来充当靶mRNA的阻遏物，或当miRNA和靶mRNA的序列含有错配时，miRNA通过抑制翻译来充当靶mRNA的阻遏物。miRNA通过RNA聚合酶II (pol II)或RNA聚合酶III (pol III;参见Qi等人(2006)Cellular & Molecular Immunology,第 3 卷:411-419)转录，并且产生自称为初级miRNA转录物(pri-miRNA)的最初转录物，其一般长几千个碱基。pri-miRNA通过RNA酶Drosha在核中加工成约70-至约100-个核苷酸的发夹形前体(pre-miRNA)。在转运至细胞质后，发夹pre-miRNA通过Dicer进一步加工，以产生双链miRNA。成熟miRNA链随后掺入RNA诱导沉默复合体(RISC)内，在其中它通过碱基配对互补性与其靶mRNA结合。在其中miRNA与mRNA祀完全碱基配对的相对罕见的情况下,它促进mRNA降解。更通常地，miRNA 与革巴mRNA形成不完全异源双链体,影响mRNA稳定性或抑制mRNA翻译。基于在小鼠和人中的遗传研究，越来越明确的是miRNA确实活跃地涉及心脏重塑、生长、传导性(conductance)和收缩力(在 van Rooij 和 Olson(2007)Journal ofClinical Investigation,第117卷(9) : 2369-2376中综述)。心脏缺血诱导可以影响心室的功能和对存活的预后的重塑，这依赖于肌细胞损失的程度和存活心肌组织的重塑程度。涉及响应缺血的最初细胞重塑过程的miRNA的鉴定和表征可以提供新治疗方法，以减少或消除缺血损伤的适应不良效应。专利技术概述本专利技术部分基于在缺血事件或缺血继以组织再灌注后立即在心脏组织中受到调节的几种miRNA的发现。对这些鉴定的miRNA的调节呈现出用于治疗心肌缺血且预防心肌梗死和心力衰竭发展的新治疗方法。相应地，本专利技术提供了在有此需要的受试者中治疗或预防心肌缺血的方法，其包括调节一种或多种鉴定的miRNA在该受试者的心脏细胞中的表达或活性。在一个实施方案中，所述一种或多种miRNA选自miR-15家族成员、miR-21、miR_26a、let_7b、miR-199、miR-320、miR-214、miR-10a、miR-10b、miR-574、miR_92a、miR-499、miR-101a、miR-101b、miR_125b、miR-145、miR-126、miR-30 家族成员、miR-143、miR-185、miR_34a、miR-1、miR-133、miR-210 和 miR-29a_c。在特定实施方案中，受试者具有冠状动脉疾病。在一个实施方案中，该方法包括给受试者施用一种或多种鉴定的miRNA的抑制齐U。例如，所述抑制剂可以是选自miR-15家族成员、miR-92a、miR-320、miR-21、miR-199、miR-499和miR-30家族成员的miRNA的表达或活性的抑制剂。所述一种或多种miRNA的抑制剂可以包括Antagomir或反义寡核苷酸。在另一个实施方案中，该方法包括给受试者施用一种或多种鉴定的miRNA的激动齐U。在某些实施方案中，所述激动剂增加选自miR-126、miR-143、miR-210和miR-29a_C的miRNA的表达或活性。在特定实施方案中，一种或多种miRNA的激动剂是包含一种或多种miRNA的成熟序列的多核苷酸。所述激动剂可以在体内由表达构建体表达。在某些实施方案中，治疗或预防心肌缺血的方法进一步包括施用第二心脏治疗齐U。第二心脏治疗剂可以是开处方为治疗心绞痛或冠状动脉疾病的试剂。在一个实施方案中，第二心脏治疗剂选自抗心绞痛药、β -阻断剂、Ionotrope、利尿药、ACE-I、AII拮抗剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HDAC抑制剂和钙通道本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：EN奥尔森，EV鲁伊杰，D奎亚特，
申请(专利权)人：得克萨斯系统大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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