【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术为微粒和纳米颗粒以及通过微粒和纳米颗粒递送活细胞、生物制品或活性药物成分的领域。本专利技术一般地涉及基于挤出的打印方法和乳剂蒸发方法以及用于配制聚合物微粒或纳米颗粒的任何其他合适的方法(例如乳剂蒸发/扩散、纳米沉淀、去溶剂化、凝胶化、基于喷雾的雾化等)、微粒制剂和纳米颗粒制剂、以及相关系统。
技术介绍
1、在过去的几十年里，聚合物可生物降解微粒(microparticle，mp)引起了全世界的研究兴趣，并已成为用于递送药物试剂的有力工具。可生物降解mp的有效性和功能取决于多种生理化学特性，包括尺寸、表面电荷、形状以及疏水性和亲水性。配制的mp允许包封多种药剂，所述多种药剂包括蛋白质、质粒dna、亲脂性药物和亲水性药物。此外，制造的mp适合用于多种施用途径，例如吸入、注射和经口递送。不同的配体和抗体也可以附接至mp表面用于进行靶向药物递送。此外，开发了具有隐身特性的聚乙二醇化的mp以增加体内循环时间，用于提高的治疗效率。
2、常规的微粒配制技术涉及溶剂置换技术和乳剂蒸发技术。溶剂置换的基础涉及将有机相(溶剂混合物)添加到水相中。溶剂相倾向于具有扩散效应，而聚合物自然地倾向于坍塌而形成可以包封有机相中包含的活性成分的纳米颗粒或微粒。另一方面，溶剂乳剂蒸发法主要是多步骤工艺：含有被包封物质的聚合物溶液的乳化，随后通过溶剂蒸发和聚合物沉淀的颗粒硬化。在乳化期间，聚合物溶液在表面活性剂的存在下通过声波仪或均化器产生的剪切应力被破碎成微米尺寸的乳剂液滴。此外，由于在该过程期间产生的大量热，因此需要冰浴来冷却声处理的乳剂
技术实现思路
1、在过去的几十年里，可生物降解的微粒得到了广泛的研究，其已成为递送药物试剂的有力工具。常规的微粒配制技术涉及溶剂置换技术和乳剂蒸发技术。本公开内容提供了本文称为喷雾多吸附液滴沉积技术(sprayed multi adsorbed-droplet reposingtechnology，smart)的方法、系统、组合物和技术，所述喷雾多吸附液滴沉积技术结合了基于挤出的打印技术和乳剂蒸发技术来制造新的聚合物颗粒，例如微粒和纳米颗粒，例如包含聚合物聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)。plga为可以水解成乳酸单体和乙醇酸单体的经fda批准的生物相容性和可生物降解的共聚物。
2、尺寸范围为10nm至200nm的聚合物纳米颗粒可以适合用于需要局部或全身施用、在细胞和分子水平上与患病组织相互作用以及摄取到细胞中的生物医学应用。这些纳米颗粒的高表面积和化学多功能性可以实现表面功能化和靶向配体，所述靶向配体可以增强跨生理屏障的输送，并向患病组织的分子靶标特征提供特异性。同时，由于其大分子尺寸，纳米颗粒可以容易地充当用于治疗剂、造影剂或其他物的受控递送的载体。因此，纳米颗粒有望用于未来的诊断技术、治疗技术和治疗诊断技术。在纳米医学的领域中，聚合物纳米颗粒主要用于药物递送方法，以促进用于治疗癌症、感染性疾病和炎性疾病的治疗剂的肺、口腔、透皮和静脉内递送。虽然迄今为止，只有少数基于纳米颗粒的系统作为治疗工具或生物技术工具进入市场，但有望纳米技术可能在不久的将来在医疗保健方面占据显著地位。fda批准了几种基于纳米颗粒的制剂，其包括脂质体多柔比星(doxil)、脂质体柔红霉素(daunoxome)、脂质体两性霉素b(abelcet、amphotec和ambisome)和负载紫杉醇的白蛋白纳米颗粒(abraxane)。尽管聚合物材料在医学上的高度的多功能性和悠久的历史，但迄今为止，还没有被fda批准用于临床使用的基于可生物降解聚酯(例如聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga))的治疗性纳米级颗粒制剂。作为诊断剂，聚合物纳米颗粒可以用作生物医学成像用的造影剂、用于生物标志物或病原体检测的标记探针，或者用作用于分离生物分子或细胞的捕获剂。聚合物纳米颗粒与抗体、适体和寡核苷酸的缀合物能够检测疾病生物标志物。纳米颗粒还可以被并入到生物医学装置涂层中或被共混作为纳米复合材料，用于制备需要活性剂的受控释放、高孔隙率或纳米级拓扑的药物洗脱支架、组织工程支架或抗菌涂层。聚合物纳米颗粒也已用于生物过程中的分离和纯化。刺激响应性纳米颗粒也被用作向通过电泳分离生物分子提供凝胶内可调节的孔隙率的纳米填料。聚合物纳米颗粒也被用于化妆品行业，用于向皮肤的毛孔递送护肤品、抗痤疮剂和抗氧化剂。正在制造基于聚合物纳米颗粒的高渗透性护发产品，以递送血流量加速剂、细胞激活剂和雄激素抑制剂。食品工业也可以受益于用于包封植物营养素和益生元的基于聚合物的纳米颗粒。聚合物纳米颗粒的使用已在环境应用中(例如在土壤的生物修复中)得到报道。
3、与常规的乳剂蒸发方法相比，本文描述的技术适合用于包封热敏药物、生物分子和活微生物例如细菌、酵母等。例如，通过使用由注射器喷嘴施加的剪切力而不是声处理能量，可以产生微米尺寸和/或纳米尺寸的乳剂液滴，从而消除乳剂冷却步骤。此外，所提供的剪切力可以是一致且可控的，因为其强度可以取决于注射器喷嘴尺寸、打印速度和打印压力，这些可以在基于挤出的打印过程期间被仔细地控制。
4、本文所述的方法、系统、组合物和技术的另一个优点是在颗粒配制过程期间并入活细胞和细菌的能力。本文描述的各方面可以将生物打印与基于颗粒状物的药物递送系统组合在“一步”过程中，可用于不同疾病治疗的多种应用和药物递送，包括干细胞治疗中基于颗粒状物的药物递送。
5、在一个方面中，本文描述了方法，例如用于制备颗粒(例如，微粒和/或纳米颗粒)的方法。在一些实例中，该方面的方法包括制备包含水、聚合物或非聚合赋形剂、溶剂和活性药物成分的乳剂；使用基于挤出的打印方法打印乳剂以产生复数个液滴，所述液滴包含直径为10nm至1000μm的颗粒并且包含聚合物或非聚合物赋形剂和活性药物成分；以及收集复数个液滴。在一些实例中，基于挤出的打印方法使乳剂经受将乳剂分离成包含颗粒的复数个液滴的剪切力。任选地，可以使根据该方面制备的颗粒经受进一步处理。例如，该方面的方法还可以包括使液滴经受蒸发条件以对液滴进行蒸发并留下颗粒。例如，该方面的方法还可以包括洗涤复数个颗粒。该方面的方法还可以包括冻干复数个液滴或颗粒。在一些实例中，颗粒的直径可以为约10nm至约1mm或更大。例如，颗粒的直径可以为10nm至20nm、20nm至30nm、30nm至40nm、40nm至50nm、50nm至60nm、60nm至70nm、70nm至80nm、80nm至90nm、90nm至100nm、100nm至150nm、150nm至200nm、200nm至250nm、250nm至300nm、300nm至350nm、350nm至400nm、400nm至450nm、450nm至500nm、500nm至600nm、600nm至700nm、700nm至800nm、800nm至900nm、900nm至1μm、1μm至2μm、2μm至3μm、3μm至4μm、4μm至5μm、5μm至6μm、6μm至7μm、7μm至8μm、8μm至9μm、9μm至10μm、10μm至20μm、20μm至30μm、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种方法，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法使所述乳剂经受将所述乳剂分成包含颗粒的所述复数个液滴的剪切力。
3.根据权利要求1所述的方法，还包括使所述液滴经受蒸发条件以对所述液滴进行蒸发并留下所述颗粒。
4.根据权利要求3所述的方法，还包括洗涤所述复数个颗粒。
5.根据权利要求1所述的方法，其中制备所述乳剂包括制备油包水乳剂、水包油乳剂或水包油包水乳剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法包括乳剂蒸发/扩散、纳米沉淀、去溶剂化、凝胶化或基于喷雾的雾化中的一者或更多者。
7.根据权利要求1所述的方法，其中制备所述乳剂包括制备初级乳剂，所述初级乳剂包括油包水乳剂或水包油乳剂；以及制备第二乳剂，所述第二乳剂包括水包油包水乳剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述乳剂包含或还包含助溶剂、表面活性剂、防腐剂、活细胞、细胞组分、另外的活性成分、盐、防腐剂、蛋白质、肽、氨基酸或核酸组分中的一者或更多者。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物为选自以下的可生物降解聚合物：聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、普朗尼克F127、藻酸钠、透明质酸、壳聚糖、环糊精、葡聚糖、琼脂糖、明胶、白蛋白、胶原、脂质、聚乙二醇(PEG)衍生物、药用级聚合物、聚(羟基丁酸酯)、聚(β-苹果酸)、或聚(L-赖氨酸)。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述非聚合物赋形剂为亲水性物质、疏水性物质、非还原糖、海藻糖、蔗糖、多元醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、氨基酸、亮氨酸、或L-精氨酸。
12.根据权利要求1所述的方法，其中收集所述复数个液滴包括将所述复数个液滴接收在温度为约-200℃至约室温的表面上。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法使所述乳剂经受10kPa至700kPa的压力。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法使用直径为1μm至1000μm的喷嘴。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法的挤出压力大于或约200kPa。
16.根据权利要求1所述的方法，其中在所述打印期间的所述乳剂的温度为约4℃至约50℃。
17.根据权利要求1所述的方法，其中打印所述乳剂包括将所述颗粒接收在表面上，其中所述表面的温度为约室温或者低于或约-78℃。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述乳剂中所述活性药物成分与所述聚合物或所述非聚合物赋形剂的重量比为1:8至1:15。
19.根据权利要求1所述的方法，还包括冻干所述复数个液滴或所述颗粒。
20.一种系统，包括：
21.根据权利要求20所述的系统，其中所述收集表面被冷却至约-200℃至约-75℃的温度。
22.根据权利要求20所述的系统，还包括联接至所述收集表面的冷却或制冷系统，所述冷却或制冷系统用于将所述收集表面冷却至约-200℃至约-75℃的温度。
23.根据权利要求20所述的系统，还包括一个或更多个温度传感器或温度控制器，所述一个或更多个温度传感器或温度控制器用于监测或控制所述收集表面的温度。
24.根据权利要求20所述的系统，其中所述收集表面是移动或位移的收集表面。
25.根据权利要求20所述的系统，其中所述收集表面包括无菌小瓶。
26.根据权利要求20所述的系统，还包括用于产生所述一个或更多个基于挤出的打印喷嘴与所述收集表面之间的相对位移的位移平台。
27.根据权利要求20所述的系统，还包括与所述乳剂供应容器流体连通的一个或更多个混合容器，所述一个或更多个混合容器用于制备所述乳剂并将所述乳剂提供至所述乳剂供应容器。
28.根据权利要求20所述的系统，还包括一个或更多个压力传感器或压力控制器，所述一个或更多个压力传感器或压力控制器用于监测或控制与所述一个或更多个基于挤出的打印喷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种方法，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法使所述乳剂经受将所述乳剂分成包含颗粒的所述复数个液滴的剪切力。
3.根据权利要求1所述的方法，还包括使所述液滴经受蒸发条件以对所述液滴进行蒸发并留下所述颗粒。
4.根据权利要求3所述的方法，还包括洗涤所述复数个颗粒。
5.根据权利要求1所述的方法，其中制备所述乳剂包括制备油包水乳剂、水包油乳剂或水包油包水乳剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法包括乳剂蒸发/扩散、纳米沉淀、去溶剂化、凝胶化或基于喷雾的雾化中的一者或更多者。
7.根据权利要求1所述的方法，其中制备所述乳剂包括制备初级乳剂，所述初级乳剂包括油包水乳剂或水包油乳剂；以及制备第二乳剂，所述第二乳剂包括水包油包水乳剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述乳剂包含或还包含助溶剂、表面活性剂、防腐剂、活细胞、细胞组分、另外的活性成分、盐、防腐剂、蛋白质、肽、氨基酸或核酸组分中的一者或更多者。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性成分包括蛋白质、抗体、核酸、信使核糖核酸(mrna)分子、脂质纳米颗粒、成簇的规律间隔的短回文重复序列(crispr)相关蛋白9(cas9)、转录激活因子样效应物核酸酶(talen)、锌指核酸酶(zfn)、归巢内切核酸酶或兆核酸酶、生长因子、质粒、亲水性药物、亲脂性药物、病毒颗粒、病毒样颗粒、活酵母细胞、活重组酵母细胞、活真菌、活细菌细胞、活重组细菌细胞、活昆虫细胞、活哺乳动物细胞或活间充质干细胞。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物为选自以下的可生物降解聚合物：聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、普朗尼克f127、藻酸钠、透明质酸、壳聚糖、环糊精、葡聚糖、琼脂糖、明胶、白蛋白、胶原、脂质、聚乙二醇(peg)衍生物、药用级聚合物、聚(羟基丁酸酯)、聚(β-苹果酸)、或聚(l-赖氨酸)。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述非聚合物赋形剂为亲水性物质、疏水性物质、非还原糖、海藻糖、蔗糖、多元醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、氨基酸、亮氨酸、或l-精氨酸。
12.根据权利要求1所述的方法，其中收集所述复数个液滴包括将所述复数个液滴接收在温度为约-200℃至约室温的表面上。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法使所述乳剂经受10kpa至700kpa的压力。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法使用直径为1μm至1000μm的喷嘴。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述基于挤出的打印方法的挤出压力大于或约200kpa。
16.根据权利要求1所述的方法，其中在所述打印期间的所述乳剂的温度为约4℃至约50℃。
17.根据权利要求1所述的方法，其中打印所述乳剂包括将所述颗粒接收在表面上，其中所述表面的温度为约室温或者低于或约-78℃。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述乳剂中所述活性药物成分与所述聚合物或所述非聚合物赋形剂的重量比为1:8至1:15。
19.根据权利要求1所述的方法，还包括冻干所述复数个液滴或所述颗粒。
20.一种系统，包括：
21.根据权利要求20所述的系统，其中所述收...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·曼尼鲁扎曼，J·王，N·H·阿格达，Y·张，
申请(专利权)人：得克萨斯系统大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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