一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤：将一元醇加入反应釜中，再向反应釜中加入L-谷氨酸，冷却至0-5℃，加入强酸作为催化剂进行酯化反应，得到白色固体；向另一反应釜中加入乙酸乙酯和白色固体，再滴加与L-谷氨酸同摩尔量的D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加强碱弱酸盐,得到油状物；将油状物加入油状物浓氨水中，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。本发明专利技术反应原料易获得为L-谷氨酸，且价格便宜，有效降低生产成本，利于推广应用，能够实现规模化生产；每一步的收率大于90%，总收率大于80%，收率较高；反应原料种类少，操作简单，利于生产；本发明专利技术还具有反应温度在0-5摄氏度，无需保护气体，反应条件要求低等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种二肽的制备方法，确切地说是种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。
技术介绍
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作为谷氨酰胺的供体，为肠外营养用药，为接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺，补充氨基酸溶液。现有的制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法中，采用谷氨酰胺为原料，与D-2-卤代丙酸进行缩合、酸化、氨解制得。这种方法使用的原料谷氨酰胺价格昂贵，生产成本高；收率为60-80%，收率较低，不适用于工业生产。还有一种制备 方法是氯甲酸异丁基酯与N-甲酰基L-丙氨酸在氮气和低温情况下反应，再滴加N-甲基吗啉和L-谷氨酰胺，经过处理得到产品。这种方法所涉及的反应原料较多，反应复杂；反应温度在-18°C，并且需要氮气保护，反应条件要求苛刻。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具有原料价格低、产物收率高、纯度高、反应条件温和等优点。本专利技术为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤 ①将一元醇加入反应釜中，再向反应釜中加入L-谷氨酸，L-谷氨酸与一元醇的摩尔比为I :10-18. 5，冷却至0-5°C，加入强酸作为催化剂进行酯化反应，温度为20°C，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5°C，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0°C下保温1-2小时，过滤，用一元醇洗涤滤饼，洗涤后在50°C温度下干燥，得到白色固体； ②向另一反应釜中加入乙酸乙酯和步骤①制得的白色固体，再加入强碱弱酸盐调剂pH=8-9,再滴加与L-谷氨酸同摩尔量的D-a-氯丙酰氯，同时滴加强碱弱酸盐保持pH=8_9 ；滴加完毕后，保温lh，保温温度0-5°C ;滴加浓盐酸调pH=l-2，分液，将分液后的水相用乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物； ③将步骤②得到的油状物分四次加入油状物重量4倍的浓氨水中，加入温度为25°C，在50-6CTC条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量4倍的水中，滴加L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量2-4倍甲醇，滴加温度为50°C，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品。所述的一元醇为甲醇、乙醇或者异丙醇。所述的强酸为浓硫酸或者浓盐酸。所述的强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠或者碳酸氢钠。所述的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具体步骤如下①将无水甲醇7500ml (185mol)加入反应釜中，再向反应釜中加入1470g (IOmol)L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5°C，滴加浓硫酸586g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20°C，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5°C，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在(TC下保温2小时，过滤，用IOOOml无水甲醇洗涤滤饼，洗涤后在50°C温度下干燥，得到L-谷氨酸甲酯1530g ； ②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的1530gL-谷氨酸甲酯，再加入碳酸钠调剂pH=8-9，再滴加1205g(9. 5mol)D-a-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钠保持pH=8_9 ;滴加完毕后，保温lh，保温温度0-5°C;滴加浓盐酸调pH=l-2，分液，将分液后的水相用500ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到2390g含有D-a-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物； ③将步骤②得到的2390g含有D-a-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物分四次加入9560g的浓氨水中，加入温度为25°C，在50-60°C条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品1950g ;将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于7800g的水中，滴 加7800g甲醇，滴加温度为50°C，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品1845g。所述的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具体步骤如下 ①将无水乙醇11250ml(200mol)加入反应釜中，再向反应釜中加入2205g (15mol)L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5°C，滴加浓硫酸879g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20°C，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5°C，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在(TC下保温2小时，过滤，用1500ml无水乙醇洗涤滤饼，洗涤后在50°C温度下干燥，得到L-谷氨酸乙酯2520g ； ②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的2520gL-谷氨酸乙酯，再加入碳酸钾调剂pH=8-9，再滴加1830g(14. 4mol)D-a-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钾保持pH=8_9 ；滴加完毕后，保温lh，保温温度0-5 °C ;滴加浓盐酸调pH=l-2，分液，将分液后的水相用750ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到3880g含有D-a-氯丙酰-L-谷氨酸乙酯的油状物； ③将步骤②得到的3880g含有D-a-氯丙酰-L-谷氨酸乙酯的油状物分四次加入15520g的浓氨水中，加入温度为25°C，在50-60°C条件下反应8_10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品2820g ;将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于11280g的水中，滴加11280g甲醇,滴加温度为50°C,滴加完毕后降温析晶20小时,过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品2700g。所述的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具体步骤如下 ①将异丙醇15000ml(196mol)加入反应釜中，再向反应釜中加入2940g (20mol)L_谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5°C，滴加浓盐酸2360g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20°C，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5°C，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0°C下保温2小时，过滤，用2000ml异丙醇洗涤滤饼，洗涤后在50°C温度下干燥，得到L-谷氨酸异丙酯3350g ； ②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的3350gL-谷氨酸异丙酯，再加入碳酸氢钠调剂pH=8-9，再滴加2390g(18. 8mol)D-a-氯丙酰氯，同时滴加碳酸氢钠保持pH=8-9 ;滴加完毕后，保温lh，保温温度0-5°C ;滴加浓盐酸调pH=l-2，分液，将分液后的水相用IOOOml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到5390g含有D-a-氯丙酰-L-谷氨酸异丙酯的油状物； ③将步骤②得到的5390g含有D-a-氯丙酰-L-谷氨酸异丙酯的油状物分四次加入24560g的浓氨水中，加入温度为25°C，在50-60°C条件下反应8_10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品3740g ;将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于14960g的水中，滴加14960本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种L？丙氨酰？L？谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：？①将一元醇加入反应釜中，再向反应釜中加入L？谷氨酸，L？谷氨酸与一元醇的摩尔比为1：10？18.5，冷却至0？5℃，加入强酸作为催化剂进行酯化反应，温度为20℃，液相检测L？谷氨酸反应完毕为止；降温至0？5℃，滴加三乙胺至pH=7？8，滴加完毕后在0℃下保温1？2小时，过滤，用一元醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到白色固体；？②向另一反应釜中加入乙酸乙酯和步骤①制得的白色固体，再加入强碱弱酸盐调剂pH=8？9，再滴加与L？谷氨酸同摩尔量的D？ɑ？氯丙酰氯，同时滴加强碱弱酸盐保持pH=8？9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0？5℃；滴加浓盐酸调pH=1？2，分液，将分液后的水相用乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物；？③将步骤②得到的油状物分四次加入油状物重量4倍的浓氨水中，加入温度为25℃，在50？60℃条件下反应8？10小时，减压浓缩掉氨水，得到L？丙氨酰？L？谷氨酰胺粗品；将L？丙氨酰？L？谷氨酰胺粗品溶于L？丙氨酰？L？谷氨酰胺粗品重量4倍的水中，滴加L？丙氨酰？L？谷氨酰胺粗品重量2？4倍甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L？丙氨酰？L？谷氨酰胺精品。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：于东海，胡俊峰，杨彦军，赵会清，
申请(专利权)人：济南诚汇双达化工有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。