局部布洛芬制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种局部制剂，其包含布洛芬、基于水醇的溶剂系统、柠檬酸的C1-4醇酯和表面活性剂。所述制剂于环境温度下在超过一个月中表现出物理稳定性、无色、基本上无味，并且具有约6.5的pH值。本发明专利技术的制剂与标准组合物相比表现出2-4倍改进的布洛芬局通量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及局部布洛芬制剂、它们的制备方法以及它们用于疼痛的局部治疗的用途。
技术介绍
布洛芬或2-(4-异丁基苯基)丙酸是非甾体抗炎药(“NSAID”)的丙酸组的成员。布洛芬最初以口服形式作为Bruf en 销售，并且从那时起在各种其他商标下销售，包括Nurofen 、Advil 和Motrin 。布洛芬用于缓解关节炎、原发性痛经、发热的症状，并且作为镇痛剂，特别是在有炎症组分时。布洛芬作为MS-和[-]R-对映体以及作为这两者的外消旋混合物存在。其为白色至灰白色结晶性粉末，几乎不溶于水(〈O. lmg/mL)，但是容易地溶于极性有机溶剂如乙醇和丙酮。目前可用的布洛芬的局部制剂包括例如Ibugel 、IbuleVeTM(5%布洛芬凝胶)、Deep Relief 双重作用凝胶(5%布洛芬、3%左薄荷脑凝胶),Nurofen (10%布洛芬凝胶)、Booths布洛芬凝胶(5%布洛芬凝胶)以及Sainsbury布洛芬镇痛凝胶(10%布洛芬凝胶)。各种因素可以影响局部药物制剂的吸收率和渗透深度，包括活性成分的性质、媒介物的性质、pH以及媒介物中的活性成分对皮肤的相对溶解性[Ostrenga J. etal. , Significance of vehicle composition I!relationship between topical vehiclecomposition, skin penetrability, and clinical efficacy, Journal of PharmaceuticalSciences，60:1175-1179 (1971)]。更具体地，药物属性如溶解性、粒径和电荷，以及媒介物属性如药物溶出速率、铺展性、粘附和改变膜通透性的能力可以各自对渗透具有显著影响。制剂中的微小变化看来可以在其性能中产生显著改变。例如，Naito等人简单地通过改变组合物中所用的胶凝剂证实局部NSAID制剂中渗透性的显著可变性[Naitoet al.，Percutaneous absorption of diclofenac sodium ointment, Int. Jour, ofPharmaceutics, 24:115-124 (1985) ] 0相似地，Ho通过改变醇、丙二醇和水的比例发现渗透性的显著可变性[Ho et al.，The influence of cosolvents on the in-vitropercutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system, [J.Pharm.Pharmacol. ,46:636-642(1994)]。注意到改变影响三个不同变量(i)媒介物中的药物的溶解性、(ii)药物在媒介物与皮肤之间的分配系数、以及(iii)皮肤结构的改变[Id.]。Ho等人还注意到⑴媒介物的pH、(ii)药物的溶解性、以及(iii)凝胶基质的粘度可以影响从凝胶剂型渗透[Id.]。pH值影响药物的电离和非电离形式之间的平衡，药物的电离和非电离形式通常具有不同的渗透特性[Obata, International Journal ofPharmaceutics, 89:191-198 (1993)]。粘度可以影响药物通过凝胶基质扩散以及药物从媒介物释放入皮肤。药物在媒介物中的溶解性会影响药物在组合物与受体膜或组织之间的分配系数[Ho, Id.]。皮肤屏障可以通过几种物理方法破坏，例如离子电渗疗法、超声、电穿孔、加热和显微操作针。分子渗透促进剂(MPE )是可逆地降低皮肤屏障的优选方法。至少400种化学物质已鉴定为皮肤通透性促进剂。MPE 的一般类别包括吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪酸酯、月旨肪酸醇、亚砜、精油、萜、噁唑烷、表面活性剂、多元醇、氮酮(azone)和衍生物、以及表皮酶。尚未完全了解MPE 降低皮肤屏障功能的机制[参见Williams andBarry “Penetration Enhancers ^Advanced Drug Delivery Reviews 56:603-618 (2004)],虽然提出该机制可以分为三个大类脂质破坏、增加角质层细胞(corneocyte)通透性和促进药物分配入组织。使用MPE 的挑战是仅少数看来在可耐受的水平诱导药物转运的显著或治疗增 力口。这是因为MPE 破坏皮肤屏障可能引起皮肤刺激、损伤或这两者。随着破坏增加，预期皮肤刺激成为更大的问题。当目标是使活性渗透物深入下层组织或者当由于疼痛的性质药物必须长期使用时，这对于局部疼痛治疗是特别有问题的。鉴于上述情况，迫切需要开发适合用于治疗疼痛的局部布洛芬制剂。挑战在于开发最佳组合物，其将活性物质以足够的浓度递送至下层组织以治疗疼痛，同时降低或最小化破坏皮肤屏障所引起的皮肤刺激的发病率，并且同时提供导致和鼓励患者依从性的组合物和剂量。专利技术概述本申请中制备一系列基于水醇的组合物，除了水和醇，所述组合物还包含布洛芬、柠檬酸三乙酯和表面活性剂，并且表现出所具有的通量是目前可用的标准布洛芬局部制剂的2-4倍。这些组合物于环境温度下在超过一个月中表现出物理稳定性、无色、基本上无味，并且具有在约3-7的范围中或约6. 5的pH值。因此，本申请包括一种组合物，其包含布洛芬、基于水醇的溶剂、柠檬酸的Cy醇酯和表面活性剂，其中所述组合物配制为用于局部给药。柠檬酸的Ch醇酯(例如柠檬酸三乙酯)和表面活性剂在所述组合物中一起存在有益于布洛芬递送。没有表面活性剂的组合物在室温(RT)下约24小时后沉淀。在柠檬酸三乙酯不存在的情况下，所述组合物不是均质的，并且观察到通过皮肤的渗透的一些降低。在柠檬酸三乙酯和表面活性剂均不存在的情况下，观察到沉淀。本申请还包括一种治疗疼痛的方法，所述方法包括将有效量的本申请的局部布洛芬组合物施用于有需要的个体。在一实施方案中，将所述药物组合物施用于所述个体的皮肤或粘膜表面。所述皮肤或粘膜表面可以是完整或擦伤的。本申请还包括本申请的局部布洛芬组合物用于治疗疼痛的用途。本申请还包括用于治疗疼痛的本申请的局部布洛芬组合物。本申请的组合物可用于减轻急性疼痛、慢性疼痛或这两者。本申请的组合物特别适合用于治疗小拉伤、扭伤和挫伤导致的急性疼痛。在本申请的一实施方案中，所述疼痛与炎症有关。在另一实施方案中，所述疼痛与骨关节炎有关。本申请的其他特征和优点由下文的详细描述会变得清楚。但是，应当理解详细描述和具体实例虽然表明本申请的优选实施方案，但是仅以说明的方式给出，因为本申请的精神和范围内的各种改变和修改由这种详细描述对于本领域技术人员会变得清楚。附图说明本申请的实施方案现在参考附图更详细地描述，其中图I为示出增稠剂对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表3。图2为示出醇的各种组合对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表4。图3为示出萜对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表5。 图4为示出其他溶剂对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.27 US 61/264,7241.一种组合物，其包含布洛芬、基于水醇的溶剂、柠檬酸的Ci_4醇酯和表面活性剂，其中所述组合物配制为用于局部给药。2.权利要求I的组合物，其包含约0.l%(w/w)_约10%(w/w)、约0. 5%(w/w)_约9. 0%(w/w)、约 I. 0% (w/w)-约 8. 0% (w/w)、约 2. 0%(w/w)-约 7. 0% (w/w)、约 3. 0% (w/w)-约 6. 5% (w/w)、约 4. 0% (w/w)-约 6. 0% (w/w)或者约 5% (w/w)的布洛芬。3.权利要求I或2的组合物，其中所述布洛芬为外消旋(R/D)-布洛芬或(S)-布洛芬。4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述柠檬酸的Cy醇酯为下式的化合物5.权利要求4的组合物，其中Ra、Rb和IT相同，且选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基和叔丁基，并且Rd选自H和甲基。6.权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述柠檬酸的Cy醇酯为柠檬酸三乙酯。7.权利要求1-6中任一项的组合物，其包含约0.5%(w/w)_约5%(w/w)、约I. 5%(w/w)-约 4. 5%(w/w)、约 2. 0%(w/w)_ 约 4. 0%(w/w)或者约 3%(w/w)的朽1 檬酸的 C1^4 醇酯。8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂或两性离子表面活性剂，或者它们的混合物。9.权利要求8的组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含硫酸根阴离子。10.权利要求9的组合物，其中所述阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸铵和十二烷基硫酸钠，以及它们的混合物。11.权利要求8的组合物，其中所述两性离子表面活性剂为N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱，其具有以下通式12.权利要求1-11中任一项的组合物，其包含约0.5%(w/w)-约20%(w/w)、约0. 75%(w/w)-约 15%(w/w)、I. 0%(w/w)-约 10%(w/w)、约 I. 5%(w/w)-约 9%(w/w)或者约 2. 0%(w/w)_约8.0%(w/w)的一种或多种表面活性剂。13.权利要求1-7中任一项的组合物，其包含阴离子表面活性剂作为唯一的表面活性剂。14.权利要求13的组合物，其中所述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。15.权利要求14的组合物，其包含约0.5%(w/w)-约5%(w/w)、约I. 0%(w/w)-约4. 0%(w/w)、约I. 5%(w/w) -约3. 0%(w/w)或者约2%(w/w)的月桂基硫酸钠。16.权利要求1-7中任一项的组合物，其包含两性离子表面活性剂。17.权利要求16的组合物，其中所述两性离子表面活性剂为N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱。18.权利要求17的组合物，其包含约I.0%(w/w)-约10%(w/w)、约2. 0%(w/w)-约9.0% (w/w)、约 3. 0% (w/w)-约 8. 0% (w/w)或者约 4. 0% (w/w)-约 6. 0% (w/w)的 N-(椰油烧基)酰氨基丙基甜菜碱。19.权利要求1-7中任一项的组合物，其包含阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。20.权利要求19的组合物，其中所述阴离子表面活性剂包含硫酸根阴离子。21.权利要求19或20的组合物，其中所述两性离子表面活性剂为N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜喊。22.权利要求19-21中任一项的组合物，其包含约2.0%(w/w)-约10%(w/w)、约3. 0%(w/w)-约9. 0%(w/w)或者约4. 0%(w/w)-约8. 0%(w/w)的组合的总表面活性剂。23.权利要求19-22中任一项的组合物，其中两性离子表面活性剂比阴离子表面活性剂的比例为约10:1-约2:1或者约4: I。24.权利要求1-23中任一项的组合物，其还包含非离子型表面活性剂。25.权利要求24的组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自烷基聚(环氧乙烷)、泊洛沙姆、烷基多葡糖苷、脂肪醇、聚山梨酯、甘油酯和烷基-聚(环氧乙烷)醚，以及它们的混合物。26.权利要求24的组合物，其中所述非离子型表面活性剂以约0.l%(w/w)_约20%(w/w)、约I. 0%(w/w)-约15%(w/w)或者约2. 0%(w/w)-约10. 0%(w/w)的量存在于所述组合物中。27.权利要求24-26中任一项的组合物，其中所述组合物包含约0.5%(w/w)-约20%(w/w)、约 0. 75% (w/w)-约 15% (w/w)、约 I. 0% (w/w)-约 10% (w/w)、约 2. 0% (w/w)-约 9. 0% (w/w)、约3. 0%(w/w)-约8. 0%(w/w)或者约4. 0%(w/w)-约6. 0%(w/w)的组合的总表面活性剂。28.权利要求1-27中任一项的组合物，其包含约10%(w/w)60%(w/w)、约15%(w/w)-约 55% (w/w)或者约 20% (w/w)-约 50% (w/w)的水以及约 10% (w/w)-约 60% (w/w)、约15% (w/w)_ 约 55% (w/w)或者约 20% (w/w)_ 约 50% (w/w)的醇。29.权利要求28的组合物，其中所述醇为低级烷基醇或低级烷基醇的混合物。30.权利要求28的组合物，其中所述醇为一元醇。31.权利要求30的组合物，其中所述醇为乙醇、异丙醇或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(卡必醇)，或者它们的混合物。32.权利要求29的组合物，其中所述低级醇为二醇或二醇的混合物。33.权利要求30或31的组合物，其额外地包含二醇。34.权利要求32或33的组合物，其中所述二醇选自丙二醇、丁二醇、丁炔二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、新戊二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇和二丁二醇，以及它们的混合物。35.权利要求34的组合物，其中所述二醇为丙二醇。36.权利要求35的组合物,其包含约0%(w/w)-约20%(w/w)、约I.0%(w/w)-约15%(w/w)或者约4% (w/w)_约15% (w/w)的丙二醇。37.权利要求1-36中任一项的组合物，其包含其他溶剂。38.权利要求37的组合物，其中所述其他溶剂选自D-泛醇、二甲亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺(DMA)，以及它们的混合物。39.权利要求37或38的组合物，其包含约0%(w/w)20%(w/w)、约I.0%(w/w)_约15%(w/w)或者约4%(w/w)_约15%(w/w)的其他溶剂。40.权利要求1-39中任一项的组合物，其包含pH调节剂。41.权利要求40的组合物，其中所述pH调节剂为乳酸。42.权利要求40或41的组合物,其包含约0.l%(w/w)-约5%(w/w)、约0. 25%(w/w)-约4%(w/w)、约 0. 5%(w/w)_ 约 3. 0%(w/w)、约 0. 75%(w/w)-约 2. 0%(w/w)或者约 I. 0%(w/w)的pH调节剂。43.权利要求1-42中任一项的组合物，其包含至少一种增稠剂。44.权利要求43的组合物，其中所述增稠剂为纤维素增稠剂。45.权利要求44的组合物，其中所述纤维素增稠剂选自各种等级的羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、淀粉和纤维素，以及它们的混合物。46.权利要求45的组合物，其中所述纤维素增稠剂为HPC。47.权利要求43-46中任一项的组合物，其包含0.0%(w/w)_约5%(w/w)、约0. l%(w/w)-约 4% (w/w)、约 0. 5% (w/w)-约 3. 0% (w/w)、约 0. 75% (w/w)-约 2. 0% (w/w)或者约 1. 0% (w/w)的增稠剂。48.权利要求1-47...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·金史密斯，B·盖勒，J·M·纽萨姆，N·比于克蒂姆克恩，S·比于克蒂姆克恩，E·T·吉萨卡，J·辛格，
申请(专利权)人：努沃研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：