一种用于将生物活性药剂递送到温血动物的递送剂，其包括共价连接到亲水部分上的疏水部分。所述疏水部分可以包括胆酸，固醇，或疏水性小分子。所述亲水部分可以包括α－氨基酸，二肽或三肽，或亲水性小分子。一种示例性的递送剂是Ｎ↑［α］－脱氧胆酸－Ｌ－赖氨酸－甲酯（Ｎ↑［α］－ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ－Ｌ－ｌｙｓｉｎｅ－ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）。将所述递送剂和生物活性药剂混合在一起而形成复合物，然后将其施用给动物。这些复合物对于口服施用生物活性药剂特别有效，但是可以应用其它施用途径。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于递送生物活性药剂，特别是治疗剂的组合物。所述组合物包括一种合成的递送剂，其促进生物活性药剂的口服递送，并且其还可以与其它递送途径结合应用。本专利技术还涉及用于制备和施用这样的组合物的方法。
技术介绍
用于递送生物活性药剂的常规方法常常受到生物、化学和物理屏障的严重局限。典型地，这些屏障是由递送发生通过的环境、递送靶点的环境、或靶点本身产生的。生物活性药剂对这样的屏障特别敏感。在治疗剂的递送中，屏障由机体产生。物理屏障，诸如皮肤和各种器官膜，对于某些活性药剂相对是不可渗透的，但是在到达靶点，诸如循环系统前必须跨越之。如果不是干扰这些药剂的有效吸收的屏障，口服递送将是用于将许多生物活性药剂施用给动物，包括人的选择途径。生物活性肽，诸如胰岛素、降钙素、促生长素、和胰高血糖素样肽1；多糖和糖胺聚糖，包括，但不限于，肝素和类肝素(haparinoids)；抗生素；以及其它有机物质，是许多典型地不易受口服施用影响的药剂之一。在胃肠(GI)道中，通过酸水解、酶、静电荷等，可以使得这些药剂无效或可以被破坏，或者可以完全不被吸收。许多递送剂是相当疏水的，然而许多生物活性药剂是亲水性的。在设计在体内展现生物活性的商用剂量制剂中，递送剂与生物活性药剂之间的溶解性特征的这种不同可能是成问题的。因此，使递送剂的溶解性适合生物活性药剂的溶解性的能力将增加所述生物活性药剂的生物利用度。由于许多生物活性药剂的亲水性，这样的生物活性药剂典型地表现出低生物利用度。天然生物活性药剂的化学修饰可能导致亲脂性的增加，然而，对于制备和纯化终产物，这样的修饰强加了高成本。如果递送剂可以通过与生物活性药剂简单混合而增加天然生物活性药剂的亲脂性，那么它将允许增加的生物利用度，并且还将提供制备的简化和低成本。在口服施用过程中，显著量的递送剂可能在生理条件下沉淀下来。然后，沉淀的递送剂不能用于将生物活性药剂继续递送到GI道上的目的地，并且潜在地还是有毒性的。减少递送剂的剂量将允许具有低浓度递送剂的生物活性药剂更有效地递送，并且毒性更小。在生理条件下，典型的递送剂不与生物活性药剂相互作用。这是为什么通常需要显著量的递送剂和/或增强剂来递送生物活性药剂。增强递送剂与生物活性药剂相互作用的能力将允许以低得多的浓度的递送剂更加有效地递送。对于增加生物活性药剂通过膜的渗透性，维持或控制生物活性药剂的有效电荷是极其重要的。如果递送剂可以通过将所述递送剂与生物活性药剂简单混合而控制生物活性药剂的净电荷，那么它将允许所述生物活性药剂更加有效地递送。在GI道或在组织表面，生物活性药剂对蛋白水解的稳定性可以是递送效率的显著作用因素。如果递送剂可以增加生物活性药剂对蛋白水解的稳定性，那么它将允许更加有效的递送。口服施用后，生物活性药剂(特别是肽和蛋白药物)的高度聚集状态导致低的生物利用度。如果递送剂可以改变生物活性药剂的聚集状态，那么它将允许更加有效的递送。考虑到上述内容，应该理解，倘若用于递送生物活性药剂的组合物和方法，其中降解和灭活得到抑制，溶解性问题得到减少，生物活性药剂荷递送剂的相互作用得到增强，静电荷得到控制，生物活性药剂的亲脂性得到增强，并且生物活性药剂的聚集状态得到改变，那么其将是本领域中显著的进步。公开内容技术方案本专利技术的特征是提供用于递送生物活性药剂的组合物和方法，其中所述生物活性药剂的降解和灭活得到抑制。本专利技术的还有一个特征是提供用于递送生物活性药剂的组合物和方法，其中溶解性问题得到减小并且生物活性药剂与递送剂的相互作用得以增强。本专利技术的另一特征是提供用于递送生物活性药剂的组合物和方法，其中所述生物活性药剂的静电荷可以得到控制。本专利技术的另一特征是提供用于递送生物活性药剂的组合物和方法，其中所述生物活性药剂的亲脂性得到增加。本专利技术的另一特征是提供用于递送生物活性药剂的组合物和方法，其中所述生物活性药剂的聚集状态可以得到改变。这些和其它目的可以通过提供用于将生物活性药剂递送到温血动物的递送剂而得以阐述，所述递送剂包括(a)疏水部分，其选自由下列各项组成的组胆酸，固醇，这样的胆酸和固醇的衍生物，和具有小于约500道尔顿的分子量的小的疏水分子，和(b)共价连接到疏水部分上的亲水部分，其中所述亲水部分是带正电的，带负电的，或是盐。按照本专利技术的示例性的亲水部分包括α-氨基酸，诸如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸；二肽或三肽；以及具有约100-约3000分子量的亲水小分子。示例性地，所述递送剂具有约400-约4000道尔顿的分子量。Nα-脱氧胆酸-L-赖氨酸-甲酯(Nα-deoxycholyl-L-lysine-methylester)是一种按照本专利技术的示例性的递送剂。本专利技术的另一个示例性实施方案包括包含生物活性药剂和递送剂的混合物的组合物，其中所述递送剂包括(a)疏水部分，其选自由下列各项组成的组胆酸，固醇，这样的胆酸和固醇的衍生物，和具有小于约500道尔顿的分子量的小的疏水分子，和(b)共价连接到疏水部分上的亲水部分，其中所述亲水部分是带正电的，带负电的，或是其盐。按照本专利技术的示例性的生物活性药剂包括人生长激素，重组的人生长激素，牛生长激素，猪生长激素，生长激素释放激素，α-干扰素，β-干扰素，γ-干扰素，白介素1，白介素2，胰岛素，猪胰岛素，牛胰岛素，人胰岛素，人重组胰岛素，胰岛素样生长因子(IGF)，胰岛素样生长因子1(IGF-1)，胰高血糖素样肽1(GLP-1)，肝素，未分级的肝素(unfractionatedheparin)，类肝素，皮肤素，软骨素，低分子量肝素，五糖，降钙素，鲑鱼降钙素，鳗鲡降钙素，人降钙素，红细胞生成素，心房钠尿肽，抗原，单克隆抗体，促生长素抑制素，蛋白酶抑制剂，促肾上腺皮质素，促性腺激素释放激素，催产素，促黄体生成激素释放激素，促卵泡激素，葡糖脑苷脂酶，血栓蛋白(thromboprotein)，人粒细胞集落刺激因子(fugrastim)，前列腺素，环孢素，血管升压素，色甘酸钠盐，色甘酸钠，色甘酸二钠，万古霉素，甲状旁腺激素，甲状旁腺激素片段，去铁胺，抗微生物剂，抗真菌剂，和维生素；它们的类似物，片段，模拟物，以及聚乙二醇修饰的衍生物；以及它们的混合物。胰岛素，低分子量肝素，和降钙素是按照本专利技术可以运送的特别示例性的生物活性药剂。也可以将赋形剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，可塑剂，着色剂，及其混合物添加到本组合物中。本专利技术的另一个示例性实施方案包括用于将生物活性药剂递送到温血动物的剂量形式，所述剂量形式包括生物活性药剂和递送剂的混合物，其中所述递送剂包括(a)疏水部分，其选自由下列各项组成的组胆酸，固醇，这样的胆酸和固醇的衍生物，和具有小于约500道尔顿的分子量的小的疏水分子，和(b)共价连接到疏水部分上的亲水部分，其中所述亲水部分是带正电的，带负电的，或是其盐。口服和空肠-回肠内施用是按照本方法施用的示例性途径。附图描述附图说明图1显示Nα-脱氧胆酸-L-赖氨酸-甲酯代表。图2A和2B显示在口服施用给链球菌酶诱导的、禁食过夜的I型糖尿病大鼠后的不同时间，Nα-脱氧胆酸-L-赖氨酸-甲酯/胰岛素复合物对血液葡萄糖水平(图2A；用ONETOUCH葡萄糖监测卡测定)和血浆胰岛素水平(图2B；用胰岛素RIA本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于将生物活性药剂递送给温血动物的递送剂，所述递送剂包括（ａ）疏水部分，其选自由下列各项组成的组：胆酸，固醇，这样的胆酸和固醇的衍生物，和具有小于约５００道尔顿的分子量的小的疏水分子，和（ｂ）共价连接到疏水部分上的亲水部分，其中所述亲水部分是带正电的，带负电的，或是盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：边荣鲁，文炫兑，李瑟琪，
申请(专利权)人：株美大富历寿，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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