大分子的口服传送制造技术

广泛用作抗凝药的多糖类，尤其是肝素临床上仅通过静脉内和皮下注射给药，这是由于它们的强亲水性和高负电性所导致的。通过分别与胆汁酸类，固醇类和链烷酸类结合来合成两亲肝素衍生物。这些肝素衍生物具有轻度疏水性，表现出良好的水溶性且具有高度抗凝活性。这些轻度疏水的肝素衍生物在胃肠道中被有效吸收，且可以以口服剂型的形式使用。还公开了用于口服给药的这些两亲肝素衍生物和类似改性的大分子的使用方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及与未改性的大分子或多糖类相比具有提高的疏水性的包括多糖衍生物在内的大分子的衍生物。更具体的说，本专利技术涉及诸如两亲肝素衍生物这样的疏水大分子和两亲多糖衍生物的口服传送和吸收，其中大分子或多糖的生物活性得到保护。在本专利技术优选的实施方案中，疏水大分子和两亲多糖衍生物具有大于1000的分子量而可以在口服给药后被吸收。
技术介绍
肝素是由硫酸化D-葡糖胺和D-葡糖醛酸残基组成的多糖。肝素因其大量可电离的硫酸根部分而带有强负电性。它是易形成水溶性盐、例如肝素钠的相对强的酸。在肥大细胞中发现它且可以从许多器官、特别是那些富含肥大细胞的器官中提取。肝和肺中尤其富含肝素。循环血液中不含肝素，但不包括肥大细胞深度破碎后的情况。肝素具有许多生理作用，诸如抗凝血作用、抑制平滑肌细胞增殖作用等。特别是，肝素是与抗凝血酶III(A TIII)发生强相互作用以防止血纤蛋白凝块形成的有效抗凝剂。肝素是用于治疗和预防深度静脉血栓形成和肺栓塞的最有效抗凝剂之一。然而，在体内肝素的应用极为有限。肝素因其亲水性和高负电性而不能从胃肠道、鼻部和口腔粘膜层等中有效吸收。因此，临床上仅有的给药途径是静脉内和皮下注射。此外，由于肝素只相对溶于几种溶剂，所以难以用于涂敷医疗装置表面或在转运系统中使用。为了改善肝素的特性，R.J.Linhardt等在83《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，1034-1039(1994)中使月桂基(C12)和硬脂酰基(C18)与单肝素链偶联，从而产生了具有提高的疏水性、但抗凝活性较低的衍生的肝素。这一结果表明使小直链脂族链与肝素偶联不能在有效强化肝素的疏水性的同时保持肝素活性。因此，已知的肝素衍生物不能有效保持抗凝活性。T.M.Rivera等在“肝素与N-辛酸钠联用的口服传送药理学因素”(Oral Delivery of Heparin in Combination withSodium N-caprylatePharmacologicalConsiderations)14《药物研究》(Pharm.Res.)，1830-1834(1997)中公开了使用混有N-辛酸钠的肝素进行肝素的口服传送的可能性。M.Dryjski等在“对静脉内和口服给药后低分子量肝素血浆活性的研究”(Investigations on Plasma Activity of Low MolecularWeight Heparin after Intravenous and Oral Administrations)-28《英国临床药理学杂志》(Br.J.Clin.Pharma.)，188-192(1989)中描述了使用增强剂口服吸收低分子量肝素的可能性。一般认为，具有大于1000分子量的分子在口服给药后的胃肠(GI)道中难以吸收。例如，J.G.Russell-Jones在百科全书第1卷《控释药物传送》173、175(1 Encyclopedia of Controlled Drug Delivery 173，175)(EdithMathiowitz编辑，1999)“载体介导的转运、口服药物传送”(Carrier-mediated Transport，oral Drug Delivery)描述了W.Kramer等的工作(269《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，10621-10627(1994))提示了可以通过胆汁酸转运体转运的肽的最大尺寸是4个氨基酸或约为600Da。作为另一个实例，P.W.Swaan等在“通过与胆酸结合对肽的增强的跨上皮运输”(Enhanced Transepithelial Transport of Peptides by Conjugation toCholic Acid)-8 Bioconjugate Chemistry，520-525(1997)中报导了具有最多达6个氨基酸(即约900Da)的胆汁酸结合物对肠胆汁酸转运体表现出亲和性，但通过胆汁酸载体不能转运测试的仅6个氨基酸的胆汁酸结合物。鉴于上述原因，所以应理解开发在口服给药后获得具有大于1000分子量的大分子吸收的方法在本领域中是显著的进步。还应理解开发在口服给药后获得疏水或两亲肝素衍生物吸收的方法是本领域中另一个显著的进步。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供在口服给药后使具有大于1000分子量的分子得到吸收的方法。本专利技术的另一个目的是提供通过口服给药两亲肝素衍生物获得抗凝血的方法。本专利技术的另一个目的是提供可以从胃肠道吸收的肝素衍生物，由此有利于防凝血的口服传送。本专利技术的另一个目的是提供肝素衍生物，其包括与诸如脱氧胆酸或甘氨胆酸这样的胆汁酸或诸如胆固醇或链烷酸这样的疏水剂结合的肝素。可以通过提供治疗需要抗凝疗法的患者的方法来达到这些和其它目的，所述的方法包括口服给药有效量的组合物，该组合物包括与疏水剂共价结合的肝素，所述的疏水剂选自胆汁酸、固醇类和链烷酸及其混合物。该组合物还可以包括药用载体。在本专利技术的一个优选的实施方案中，所述的疏水剂是选自胆酸、脱氧胆酸、鹅胆酸、石胆酸、熊胆酸(ursocholic acid)、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、兔脱氧胆酸(lagodeoxycholic acid)、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨鹅胆酸、脱氢胆酸、猪胆酸(hyocholic acid)、猪脱氧胆酸及其混合物等的胆汁酸。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，所述的疏水剂是选自胆甾烷醇、粪醇、胆固醇、表胆固醇、麦角固醇、麦角钙化醇及其混合物等的固醇。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，所述的疏水剂是含有约4-20个碳原子的链烷酸。优选的链烷酸包括丁酸、戊酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸及其混合物等。优选所述的肝素含有至少约3000且更优选至少约6000的分子量。在某些优选的实施方案中，所述的肝素含有约小于12,000的分子量。本专利技术的另一个优选的实施方案包括促进大分子试剂口服给药的方法，该方法包括下列步骤(a)使所述的大分子试剂与选自胆汁酸、固醇类、链烷酸及其混合物的疏水剂结合而产生疏水大分子试剂；和(b)对需要它的患者口服给药有效量的所述疏水大分子试剂。优选所述的大分子试剂是选自肝素、硫酸乙酰肝素、磺酰基多糖、类肝素类、多糖衍生物及其混合物等的成员。在本专利技术另一个优选的实施方案中，所述的大分子试剂是肽，诸如胰岛素或降钙素。附图简述附图说明图1表示通过对大鼠口服给药后肝素-DOCA结合物的aPTT试验测定的凝血时间分布图□-100mg/kg原料肝素(对照组)；◆-肝素(200mg/kg)与DOCA(200mg/kg)的物理20混合物；-50mg/kg肝素-DOCA结合物；▲-80mg/kg肝素-DOCA结合物；■-100mg/kg肝素-DOCA结合物；和●-200mg/kg肝素-DOCA结合物；将数据绘制为平均值±SD，n＝9。图2表示通过对大鼠口服给药后肝素-DOCA结合物的Fxa试验测定的浓度分布图□-100mg/kg原料肝素(对照组)；-50mg/kg肝素-DOCA结合物；▲-80mg/kg肝素-DOCA结合物；■-100mg/kg肝素-DOCA结合物；和●-200mg/kg肝素-DOCA结合物；将数据本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要抗凝疗法的患者的方法，该方法包括口服给药有效量的组合物，该组合物包括与疏水剂共价结合的肝素，所述疏水剂选自胆汁酸类、固醇类和链烷酸类及其混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：边荣鲁，李容圭，
申请(专利权)人：株美大富历寿，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]