用于递送活性剂的微结构阵列制造技术

提供了一种包含与基底相连的多个溶解型微结构(如微突起)的微结构阵列。多个微结构包含生物相容性和水溶性基质中的活性剂，该水溶性基质优选包含多糖聚合物和糖醇，且该基底通常包含非水溶性基质。多个微结构在穿透对象的皮肤后经溶解以释放活性剂。还提供了干燥和液体形式的相关微结构制剂，制备上述微结构阵列的方法和通过将本发明专利技术所述微结构阵列应用于对象皮肤来给予活性剂的方法，以及其他特征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉参考 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/800,543的权益，该申请 通过引用全文纳入本文。
本专利技术通常设及用于使用微结构的阵列透皮给予治疗剂的递送系统、组合物和方 法，W及其相关特征。
技术介绍
20世纪70年代提出使用微针阵列作为通过皮肤进行给药的方法。微针或微结构 阵列可在常规透皮给药不适用的情况下促进药物通过或进入人皮肤和其他生物膜。微结构 阵列还可用于对生物膜附近发现的样品流体（如组织间液）进行取样，随后测试其中是否 存在生物标记物。 近年来，W使其广泛应用在财务上可行的方式制造微结构阵列。美国专利号 6, 451，240公开了制造微针阵列的示意性方法。如果运些阵列足够便宜，它们可W-次性装 置的方式提供。对于重复使用的装置而言，一次性装置是优选的，因为先前使用不会损害装 置完整性，并无需在每次使用之后对装置进行灭菌并将装置维持在受控的储存条件下。此 夕F，微结构阵列优选应用于发展中国家，因为无需针和冷藏。 虽然最初的许多工作使用娃或金属制造微针阵列，但与基于娃或金属的阵列相 比，聚合物阵列具有显著优势。制造聚合物微针阵列的方法描述于美国专利号6, 451，240， 同时还描述了主要使用生物可降解聚合物制备的阵列。参见例如，美国专利号6, 945, 952 和美国公开专利申请号2002/0082543和2005/0197308。由聚乙醇酸（PGA)制备的说明性 微针阵列的制造的详细描述参见Jung-HwanPark等，"Biodegrad油Iepolymermicroneed les:F油rication,mechanics,andtransdermal化Ugdelivery(生物可降解聚合物微针： 制造、结构和透皮药物递送）"J.ofControlledRelease, 104:51-66(2005)。描述了通过 微针阵列的疫苗递送，例如参见美国专利公开号2009/0155330,其通过引用纳入本文。其中 还描述了溶解型微突起阵列。 微针辅助的治疗剂透皮递送是相当近期的技术发展。目前需要改进的制剂和微突 起阵列W经由皮肤有效地递送活性剂、小分子药物和较大分子（如蛋白和肤），同时在制造 和储存后和给药期间提供良好的制剂稳定性（包括维持活性剂效力），从而方便地递送治 疗和/或免疫有效量的活性剂而不具有传统基于液体、基于针的方法的相关不适、不便或 化学不稳定性。
技术实现思路
[000引下文描述和说明的W下方面和实施方式是示例性和说明性的，不旨在限制范围。 在第一方面中，本专利技术提供了一种包含大致平的基底和多个微结构的微结构阵 列，该阵列包含至少一种活性剂。 更具体地，提供了一种包含大致平的基底和多个溶解型微结构的微结构阵列，各 微结构具有与基底连接的连接点和穿透对象皮肤的末梢尖端，其中，（i)多个微结构包含生 物相容性和水溶性基质中的活性剂，该生物相容性和水溶性基质包含多糖聚合物和糖醇， 且（ii)该基底包含生物相容性、非水溶性聚合物基质，该微结构（或至少其部分）在穿透 对象皮肤后经历溶解W递送活性剂。 在该微结构阵列的一个实施方式中，该多糖是葡聚糖或化学改性的葡聚糖。 在另一个实施方式中，该多糖是a-葡聚糖或化学改性的a-葡聚糖。 在另一个更具体的实施方式中，该多糖是右旋糖酢或化学改性的淀粉，如簇甲基 (CM)淀粉或径烷基淀粉。示例性径烷基淀粉包括径乙基淀粉（肥巧或径丙基淀粉（HP巧。 在另一个实施方式中，该化学改性的淀粉的取代度是约0. 80至0. 40。 在设及糖醇的一个实施方式中，该糖醇选自甘油、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳 糖醇、乳糖醇、赤薛糖醇、甘油和麦芽糖醇。在另一个实施方式中，该糖醇是山梨糖醇。 在微结构阵列的一个具体和优选的实施方式中，该多糖是右旋糖酢且该糖醇是山 梨糖醇。 在微结构阵列的另一个具体和优选的实施方式中，该多糖是径乙基淀粉且该糖醇 是山梨糖醇。 在另一个实施方式中，该生物相容性和水溶性基质还包含一种或多种赋形剂或佐 剂。在一个相关实施方式中，该一种或多种赋形剂是表面活性剂。 在另一个实施方式中，本专利技术提供的微结构阵列的特征是包含活性剂的生物相容 性和水溶性基质，当其W约0. 1重量％至约7重量％范围的活性剂浓度溶于水性缓冲液时， 其特征还包括该活性剂在5°C稳定性保持至少7天。目P，该液体制剂在干燥后形成包含活性 剂的生物相容性和水溶性基质，相对于上文所示活性剂表现出溶液相稳定性。 在该固体微结构阵列的更具体的实施方式中，多个微结构包含约1-15重量％(固 体）活性剂，约40-75重量％(固体）多糖和约25-40重量％(固体）糖醇。 在第二方面中，本专利技术提供了一种适用于形成多个溶解型微结构的液体制剂，该 液体制剂包含于缓冲液中的活性剂、多糖和糖醇。在设及前文的一个具体的实施方式中，该 液体制剂包含约3-20重量％多糖、约1-15重量％糖醇和约0. 05-5重量％活性剂。 在与第二方面相关的一个或多个实施方式中（即该液体制剂在干燥后形成生物 相容性、水溶性、包含活性剂的基质），多糖、糖醇和其他任选的赋形剂如与第一方面相关的 实施方式中所述。 在另一个和第=方面中，提供了干燥形式的上文所述液体制剂。 在第四方面中，提供了一种制备微结构阵列的方法。该方法包括W下步骤：（i)提 供包含于缓冲液中活性剂、多糖和糖醇的液体制剂，该液体制剂包含约3-20重量％多糖、 约1-15重量％糖醇和约0. 05-5重量％活性剂；（ii)将来自（i)的液体制剂分散在具有微 结构空腔的阵列的模具上并填充运些微结构空腔W形成充满制剂的模具；（iii)干燥该充 满制剂的模具；（iv)将背衬层置于来自（iii)的干燥模具上，使得该背衬层形成具有与各 微结构空腔连接的连接点的基底W提供模塑的微结构阵列；W及（V)将来自（iv)的微结构 阵列移出模具。 在上文相关的一个实施方式中，该方法还包括将背衬层固定至背衬基材。示例性 背衬基材包括例如聚碳酸醋薄膜中的紫外固化的粘合剂和可呼吸非织造压敏粘合剂。 在与该方法相关的其他实施方式中，分散步骤后，从模具表面除去过量的液体制 剂。 在第五方面中，提供了一种向哺乳动物对象透皮给予活性剂的方法，包括将具有 本文所示特征的微结构阵列插入对象的皮肤中。 在与给药方法相关的一个实施方式中，该微结构阵列包含大致平的基底和多个溶 解型微结构，各微结构具有与基底连接的连接点和穿透对象皮肤的末梢尖端。多个微结构 包含生物相容性和水溶性基质中的活性剂，该生物相容性和水溶性基质包含多糖聚合物和 糖醇，且该基底包含生物相容性非水溶性聚合物基质，运些微结构在穿透对象皮肤后经溶 解W递送活性剂。 从W下说明书、附图、实施例和权利要求中，本专利技术的微结构、阵列、方法等的其他 实施方式显而易见。应从前述和后文的说明书中理解，本文所述各特征和两种或多种运类 特征的各组合都包括在本专利技术的范围内，前提是运类组合中包含的特征不会相互矛盾。此 夕F，任何特征或特征组合可W特定地排除在本专利技术的任何实施方式外。 本专利技术的其他方面和优势列于W下说明书和权利要求中，特别是与所附实施例和 附图一起考虑时。【附图说明】 图1是应用于皮肤之前本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含大致平的基底和多个生物可降解微结构的微结构阵列，各微结构具有与所述基底连接的连接点和用以穿透对象皮肤的末梢尖端，其中(i)所述多个微结构包含生物可降解和水溶性基质中的活性剂，所述生物相容性和水溶性基质包含亲水性聚合物和糖醇，且(ii)所述基底包含生物相容性非水溶性聚合物基质，所述微结构在穿透所述对象的皮肤后溶解释放所述活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国华，丁中立，E·加提泰格，P·辛格，
申请(专利权)人：考里安国际公司，
类型：发明
国别省市：美国;US