透皮促进剂甘油三醋酸酯制造技术

描述了用于碱性药物经皮渗透的组合物和方法。该组合物含有基质贴剂，所述基质贴剂含有有效量的碱性药物，优选ｐＫ↓［ａ］为约８．０或更大；有效量的基本由甘油三醋酸酯组成的渗透促进剂；和优选含有压敏型粘合剂的聚合物层。优选的碱性药物是奥昔布宁及其酸加成盐。促进经皮渗透的方法包括向选定的皮肤部位应用所述基质贴剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的涉及促进生物活性物质经生物膜释放的组合物和方法，所述生物膜包括皮肤和粘膜。更具体地讲，本专利技术涉及甘油三醋酸酯促进pKa为约8.0或更大的碱性药物如奥昔布宁经膜或经粘膜释放的用途。
技术介绍
目前应用的药物口服给药方式因许多原因而不能令人满意。首先，半衰期短的药物需要频繁地服药(每日2至4次)，这将导致患者的依从性不好。第二，药物血浆半衰期短和频繁服药将形成血浆浓度曲线的“峰”和“谷”，这将导致伴随峰浓度的副作用可能性的增加，以及在接近给药间隔的终点时治疗效果的丧失。第三，伴随口服给药的肝脏首过代谢作用将导致药物的生物利用度不好。因此，克服了这些缺点的有效、持续的释药系统将比目前的口服方案优越的多。药物的经皮释放比起常规的口服给药有许多优点。经皮系统的优点包括方便、不间断的治疗、增加患者的依从性、治疗的可逆性(从皮肤上除去该系统)、无“肝脏首过”效应、对血药浓度的高度控制以及整体治疗的改善。尽管经皮系统有许多优点，但由于众所周知的皮肤的屏障特性，大多数药物并不适于这种形式的给药。分子从周围环境中进入并穿过完整的皮肤必需首先渗透角质层(皮肤的外部角层)及其上面的所有物质。然后，分子在透过毛细血管壁进入机体循环之前必需渗透活的表皮和真皮乳头层。在此过程中，上述各组织将对同一分子表现出不同的渗透阻力。然而，角质层构成了局部给药的组合物或经皮给药的药物吸收的最大屏障，所述角质层是从细胞外脂质区分离出的紧密的角质化细胞残余物的复合结构。与口腔或胃粘膜相比，角质层对外界分子的通透性要低得多。可以通过(a)改变阻力(扩散系数)，或(b)改变驱动力(药物在角质层中的溶解度以及随后的扩散梯度)来促进药物通过皮肤的吸收量。已经开发出了多种促进剂组合物以改变上述的一种或两种因素。例如，美国专利4006218、3551154和3472931分别记载了二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)促进局部给药的药物通过角质层吸收的用途。在美国专利4973468中公开了用于促进类固醇如孕激素和雌激素经皮释放的由二甘醇单乙醚或二甘醇单甲醚与丙二醇单月桂酸酯和月桂酸甲酯组成的促进剂组合物。在美国专利4820720中公开了用于药物经皮释放的由甘油单月桂酸酯和乙醇组成的二元促进剂。美国专利5006342列举了大量用于经皮给药的促进剂，所述促进剂由C2-C4链烷二醇的脂肪酸酯或脂肪醇醚组成，其中酯/醚中的脂肪酸/醇部分为大约8-22个碳原子。美国专利4863970公开了用于局部应用的渗透促进组合物，该组合物含有包含在渗透促进载体中的活性渗透剂，所述载体中含有特定量的一种或多种破坏细胞被膜功能的化合物如油酸、油醇、油酸甘油酯；C2或C3烷醇；和惰性稀释剂如水。甘油三醋酸酯是已知的用于溶解或稀释药物释放系统中的药物和/或其它成分的溶剂。例如，美国专利4879297(Mahjour等)公开了甘油三醋酸酯在丙二醇和亚油酸组成的促进剂系统中用作溶剂。增加促进剂配方中甘油三醋酸酯的量并相应地减少亚油酸的量将会降低吸收量并延长药物羟氢吗啡酮的渗透滞后时间，这表明甘油三醋酸酯在促进剂配方中的重要性相对较低。另一个例子是WO 9325168-A1(Ebert等)，它公开了将甘油三醋酸酯作为溶剂(同时还列举了许多其它的溶剂)与破坏细胞被膜功能的化合物一起使用，用于释放氯压定、孕酮、睾酮及其它药物。其它记载了将甘油三醋酸酯作为溶剂的专利文献包括美国专利4908389；美国专利5019395；美国专利4666926；美国专利4857313；美国专利4789547；美国专利4814173；美国专利4783450；EP-387647-A；JP63255227-A；JP62215537-A。已知甘油三醋酸酯还可作为增塑剂。例如，美国专利5160743(Edgren等)公开了将甘油三醋酸酯作为常规的增塑剂与乳化剂一起用于片剂、胶囊、粉末剂等用于在胃肠道释放药物。其它公开了将甘油三醋酸酯用作增塑剂的专利文献和出版物包括Lin等，药物研究1137(1991)；WO9313753；EP 509335-A1以及JP3083917。还有记载甘油三醋酸酯可起到抗菌剂的作用。美国专利4895727(Allen)公开了甘油三醋酸酯具有抗真菌剂的活性。还有记载甘油三醋酸酯具有吸收促进剂的活性。WO 9309783-A1(Ikeda等)公开了含有炎痛喜康的硬膏剂，该硬膏剂可通过炎痛喜康的经皮吸收而达到抗炎和镇痛效果，并指出了甘油三醋酸酯可促进炎痛喜康的经皮吸收。该硬膏剂由以下物质组成水溶性聚合物粘合剂；甘醇化合物如甘油或丙二醇；交联剂；水；无机粉末；以及表面活性剂，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯单油酸酯、山梨醇单油酸酯或聚氧乙烯蓖麻油。该文献还进一步指出，如需要，还可在配方中加入渗透促进剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂和着色剂。甘醇和表面活性剂是渗透促进领域已知的常规溶剂和破坏细胞被膜功能的化合物(例如美国专利4855294)，因此所观察到的效果似乎是由于甘醇、表面活性剂和甘油三醋酸酯的组合引起的。日本专利文献JP 05148141-A记载了一种两层的经皮吸收制剂，该制剂含有粘合剂、异山梨醇二硝酸酯和吸收促进剂。所述的吸收促进剂是甘油三酯，其中脂肪酸酯的链长为1-4个碳原子，优选甘油三醋酸酯。应当注意到，异山梨醇二硝酸酯本身即具有加溶特性，即它是中性的“可起溶剂作用的药物(solvent-acting drugs)”，Sablotsky等，美国专利5186938。其它的血管扩张剂，如特征为碳-氧-氮顺序的硝酸酯类(-C-O-NO2)和特征为(-C-O-NO)顺序的亚硝酸酯类也属于这类可起溶剂作用的药物，其中包括甘油三硝酸酯(根据其通俗和官方的命名，被误称为硝酸甘油)、甘露醇六硝酸酯、赤藓醇四硝酸酯、季四戊醇四硝酸酯。因此，JP 05148141-A中所报道的甘油三醋酸酯的渗透促进效果仅在与中性的可起溶剂作用的药物一起使用时才表现出来。以前所没有发现的是，甘油三醋酸酯本身即是促进无溶剂作用的药物(non-solvent-acting drugs)、特别是pKa为约8.0或更大的碱性药物或其酸加成盐经皮释放的有效的渗透促进剂。根据上述内容可以理解，促进这些碱性药物及其酸加成盐渗透的组合物和方法将是本领域的显著进步。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供促进碱性药物通过皮肤或粘膜进行经皮释放的组合物和方法。本专利技术的另一个目的是提供促进碱性药物奥昔布宁或其酸加成盐通过皮肤或粘膜进行经皮释放的组合物和方法。本专利技术的又一个目的是提供促进pKa为约8.0或更大的碱性药物，如奥昔布宁或其酸加成盐经皮释放的组合物和方法，其中使用甘油三醋酸酯作为渗透促进剂以促进药物渗透皮肤或粘膜。这些和其它的目的是通过提供用于促进pKa为约8.0或更大的碱性药物的经皮渗透速率的基质贴剂来完成的，所述基质贴剂含有(a)生物相容性聚合物层；(b)有效量的可经皮吸收的pKa为约8.0或更大的碱性药物；和(c)有效量的基本由甘油三醋酸酯组成的渗透促进剂。优选的pKa为约8.0或更大的碱性药物包括奥昔布宁、东莨菪碱、氟苯氧苯胺、肾上腺素、吗啡、二氢吗啡酮、阿托品、可卡因、叔丁啡、氯丙嗪本文档来自技高网...

【技术保护点】
促进ｐＫ↓［ａ］为约８．０或更大的碱性药物的经皮渗透速率的方法，包括向选定的应用部位施用基质贴剂，所述基质贴剂含有：（ａ）生物相容性聚合物层；（ｂ）有效量的可经皮吸收的ｐＫ↓［ａ］为约８．０或更大的碱性药物；和（ｃ） 有效量的基本由甘油三醋酸酯组成的渗透促进剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：全丹毅，NA德什潘戴，S温卡特什瓦仁，CD埃伯特，
申请(专利权)人：沃特森实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]