高乌甲素凝胶贴膏及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高乌甲素凝胶贴膏及其制备方法，所述凝胶贴膏依次包括无纺布层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层含有如下重量份数的组分：高乌甲素1.0～2.5，交联型基质5～12，交联剂0.2～0.4，交联调节剂0.2～0.4，亲水性基质0.5～3，填充剂0.5～3，保湿剂20～35，透皮促进剂0.5～3，增溶剂8～25，水25～55。本发明专利技术所制备的凝胶贴膏载药量大，含水量高、保湿性强，透皮速率高，长效、缓释作用好，降低毒副作用，可疏通经络脏腑，发挥全身作用；无致敏性、刺激性，使用方便、不污染衣物、不拔汗毛，可反复揭贴，生产成本低廉。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂及其制备方法，具体涉及一种高乌甲素凝胶贴膏。
技术介绍
高乌甲素是从毛茛科乌头属植物高乌头根中提取的生物碱，又称刺乌头碱，拉巴乌头碱(lappaconitine，LA)，属于二萜类生物碱。本品为我国首创的非成瘾性镇痛药，用于治疗中度以上疼痛、手术后疼痛及顽固性疼痛，特别是癌症疼痛，总有效率可达90.82％，是卫生部《癌症病人三阶梯止痛疗法指导原则》中规定的非成瘾性中枢神经系统镇痛药。本品镇痛作用与吗啡或哌替啶(杜冷丁)相当，是解热镇痛药氨基比林的7倍，且作用时间长，不成瘾，长期使用不会产生身体依赖，无曲马多样不良反应(如镇静、口干舌燥、大量出汗、恶心、呕吐、头痛等中枢神经系统的特异性症状和眩晕等非特异性症状)，也没有非甾体药物的胃肠道等不良反应。本品还具有局部麻醉、降温、解热、抗炎消肿和抗心律失常作用。目前临床上应用的高乌甲素剂型主要为氢溴酸高乌甲素片剂、粉针剂和注射剂等。但由于高乌甲素的母核为四环二萜，致使其在水中的溶解度极低，其氢溴酸盐在水中也是微溶，这就导致普通片剂口服后药物溶出慢或不能完全溶出，生物利用度较低，且存在药物首过效应。注射剂型多为静脉滴注或肌肉注射，虽然无生物利用度问题，但在体内消除半衰期短，且注射时疼痛，质量要求严格，使用不当易发生危险。氢溴酸高乌甲素分子量为683.64，熔点为217～221℃，溶于甲醇，微溶于乙醇，难溶于水。由于氢溴酸高乌甲素脂溶性差，水溶解度小，氢溴酸高乌甲素标准安全范围很窄，治疗指数不大，制成经皮给药制剂可以避免口服给药可能产生的肝脏首过效应，避免胃肠道的破坏、降低药物毒性和不良反应，减少给药次数，使用方便。高乌甲素的化学结构也显示其具有较适宜的油水分配系数，具备一定的经皮渗透性，因此可将其制成透皮制剂。高乌甲素贴片在体动物实验研究表明，高乌甲素经皮吸收后，在较长时间(72h)内相对稳定维持较高血药浓度，从而达到稳定持久的治疗作用。但是由于经皮吸收量的不足，限制了其对重度疼痛等方面的治疗。目前已经公开的文献报道的有高乌甲素贴剂、凝胶剂、微乳等，但还没有其凝胶贴膏的相关报道。已报道的贴剂均采用药物与压敏胶，再加入适量促渗剂制成，但压敏胶吸水性差，导致贴片存在皮肤顺应性差，透气、透水和透氧等渗透性能不佳，长时间贴附会对皮肤造成伤害等问题，而高乌甲素凝胶贴膏可克服上述的缺陷。授权公告号CN 101062019B公开了一种氢溴酸高乌甲素透皮贴片及其制备方法，采用丙烯酸压敏胶树脂获得透皮速率为0.34μg/cm2h的贴剂。公开号CN1074117A公开了高乌甲素贴片的配方制法，采用聚异丁烯压敏胶制备。公开号CN 101574331A公开了一种高乌甲素透皮贴片及其制备方法，采用压敏胶制备。凝胶贴膏，按照中国药典2015版的定义，凝胶贴膏(原巴布膏剂或凝胶膏剂)系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。凝胶贴膏剂具有以下优点：1载药量大；2含水量高、保湿性强，促进皮肤的水合作用强，有利于药物透皮吸收；3一次用药可使药物长时间以恒定速率进入体内，起到长效、缓释作用；4控制药物进入体内的速率，维持平稳的血药浓度，避免血药浓度“峰谷”现象，降低毒副作用；5穴位经络吸收，可疏通经络脏腑，发挥全身作用；6与皮肤的生物相容性好，透气性好，无致敏性、刺激性；7使用方便、不污染衣物、不拔汗毛，可反复揭贴；8生产过程无污染、无需防爆措施，生产成本低廉。本专利技术的高乌甲素凝胶贴膏克服了高乌甲素口服制剂、注射剂和压敏胶贴剂的上述缺陷，从而具备更优越的使用效果。
技术实现思路
鉴于以上问题，本专利技术的目的是提供一种高乌甲素凝胶贴膏及其制备方法。该凝胶贴膏采用新型高分子材料制备而成，透皮效果好、载药量大、药物溶解性及稳定性良好；同时降低了血药浓度的波动，减少了药物引起的不良反应。根据需要可以随时揭贴，三天一贴，提高了患者的顺应性。本专利技术的高乌甲素凝胶贴膏包括无纺布层、贴膏基质层和保护层，其中，贴膏基质层含有如下重量份数的组分：本专利技术选用的交联型辅料为聚丙烯酸部分中和物，包括聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为70％的NP-600(商品名：ViscomateTM)、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为50％的NP-700(商品名：ViscomateTM)、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为35％的NP-800(商品名：ViscomateTM)中的一种或几种。优选NP-800。所述交联剂包括甘羟铝、氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝、明矾中的一种或几种。优选甘羟铝。所述交联调节剂为pH调节剂，是酒石酸、枸缘酸、乳酸、EDTA或EDTA-2Na中的一种或几种。在pH调节剂提供的酸性环境下，交联剂的铝离子逐渐释放，与交联型辅料即部分中和的聚丙烯酸钠的羧基交联形成骨架。有时为了延缓交联的速度，基质配方中会加入EDTA即乙二胺四乙酸二钠与铝离子螯合，从而有利于贴膏基质的搅拌和涂布。所述亲水性辅料为非交联型的，通常为卡波姆、羧甲基纤维素钠CMC-Na、甲基纤维素、聚乙烯醇PVA、聚乙烯吡咯烷酮PVP、明胶、阿拉伯胶中的一种或几种。它们承担增加基质黏性(也称为增粘剂)、稠度或者硬度的功能；增粘剂可以防止药物结晶析出，增强药物的稳定性。所述的增溶剂包括乙醇、二乙二醇单乙基醚(商品名可以是TranscutL P)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(商品名可以是Labrasol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(商品名可以是Pharmasolve)中的一种或几种。所述的填充剂包括高岭土、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP、二氧化钛、硅胶、皂土、碳酸钙、氧化锌、白陶土中的一种或几种。目的是：1是为了增加基质的粘性；2是为了改变基质的弹性而增加涂展性；3是作为填充剂使用改变基质的结构而呈蜂窝状，有利于提高基质的整体性能。所述保湿剂可保持巴布剂膏体的水分，促进皮肤水化，从而增强药物的渗透，增加药物生物利用度。本专利技术所用的保湿剂为丙二醇、甘油、1,3丁二醇、聚乙二醇中的一种或几种。所述透皮促进剂包括氮酮、丙二醇、油酸、月桂醇、肉豆蔻酸异丙酯、桉叶油、薄荷醇中的一种或几种。优选氮酮或桉叶油。本专利技术凝胶贴膏包含以上所述成分，但不仅限于以上成分。根据产品需要，还可以加入所述防腐剂、表面活性剂中的一种或几种；其中，防腐剂为苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或几种；表面活性剂为聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、OP乳化剂、平平加O中的一种或几种。本专利技术高乌甲素凝胶贴膏基质中可保留25～55％的水分，这也是区别于传统橡胶膏或压敏胶贴剂的最大优势，水含量高既可以增加有效成分的溶解度及有利于药物的透皮吸收；其次高含水量的凝胶有利于增加皮肤的相容性，避免对皮肤的过敏和刺激。本专利技术高乌甲素凝胶贴膏使用的背衬材料为无纺布，不但对膏体起支撑作用，而且柔韧性强，延伸性好，能够适应关节等身体表面的弯曲处，同时由于其透气性好，能够在一定程度上降低皮肤过敏刺激性以及水化作用。本专利技术高乌甲素凝胶贴膏使用的保护膜采用通常的聚乙烯、聚丙烯等材料，对膏体表面起保护作用，使用时撕去即可。上述高乌甲素凝胶贴膏的制备方法，包括如下步骤：(1)将高乌甲素加入增溶剂中搅拌，超声均匀，制成高乌甲素混悬液；(2)将交联剂加入保湿剂中，搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高乌甲素凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏依次包括无纺布层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

【技术特征摘要】
1.一种高乌甲素凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏依次包括无纺布层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层含有如下重量份数的组分：2.根据权利要求1所述的凝胶贴膏，其特征在于，所述交联型辅料是聚丙烯酸部分中和物，包括聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为70％的NP-600、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为50％的NP-700、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为35％的NP-800中的一种或几种；所述NP-600的商品名是ViscomateTM；所述NP-700的商品名是ViscomateTM；所述NP-800的商品名是ViscomateTM。3.根据权利要求1所述的凝胶贴膏，其特征在于，所述交联剂包括甘羟铝、氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝、明矾中的一种或几种；所述交联调节剂为pH调节剂，是酒石酸、枸缘酸、乳酸、EDTA或EDTA-2Na中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的凝胶贴膏，其特征在于，所述亲水性辅料为非交联型，选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的凝胶贴膏，其特征在于，所述增溶剂为乙醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的凝胶贴膏，其特征在于，所述填充剂包括高...

【专利技术属性】
技术研发人员：楼炜，俞婷婷，沈腾，方剑乔，林咸明，岳素荣，李悦，芦晓彤，梁宜，周杰，
申请(专利权)人：浙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33