可注射布洛芬制剂制造技术

本发明专利技术提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变的有效量。本发明专利技术还提供治疗选自疼痛、炎症、发热和/或动脉导管未闭的病况的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液(所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变的有效量)，以及制备所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可注射布洛芬制剂专利技术背景本专利技术涉及用于口服或注射(肠胃外)使用的包含2-(4-异丁基苯基)丙酸的药物组合物。2-(4-异丁基苯基)丙酸(国际非专有药名为布洛芬)是熟知的消炎药，其分子量为206.28。(MerckIndex12thed.,n4925,page839)。布洛芬最初在二十世纪60年代授予专利，目前作为非专利药物销售，以及以和的商品名称销售，其用于治疗疼痛、炎症和发热以及动脉导管未闭。容易得到两种对映异构体((R)-布洛芬和(S)-布洛芬)的外消旋混合物((RS)-布洛芬)形式的布洛芬。尽管(S)对映异构体为生物活性形式，但由于(R)对映异构体在体内转化为活性的(S)形式，大部分制剂包含外消旋混合物。为简单起见，下文中的术语“布洛芬”用于指代(R)对映异构体、(S)对映异构体或消旋体中的任意一个。尽管布洛芬与其他镇痛药(如阿司匹林和对乙酰氨基酚)相比有很多优点，但它的水溶性很差。因此布洛芬的某些剂型(特别是口服液或注射液)的研发困难。数个美国专利已提出该问题。例如，第4,309,421号美国专利似乎描述了适用于胃肠外给药的布洛芬和磷脂的水溶性络合物。第4,859,704号和第4,861,797号美国专利似乎描述了用于制备液体布洛芬制剂的布洛芬的碱金属盐的合成。其他美国专利似乎通过用碱性氨基酸制备布洛芬盐作为活性药物成分，然后将所述盐溶解以制备液体剂型来处理该问题。例如，第5,200,558号美国专利似乎描述了在包括可注射溶液剂在内的多种剂型中，作为L和D氨基酸(包括精氨酸)的盐的S(+)布洛芬的镇痛作用增强。第4,279,926号美国专利似乎描述了丙酸类的碱性氨基酸盐用于缓解疼痛和治疗炎症性病况的用途。类似地，第5,463,117号美国专利似乎描述了布洛芬和碱性氨基酸的盐的制备。最后，第6,005,005号美国专利似乎描述了包含布洛芬和精氨酸的口服使用的液体组合物。然而，上文讨论的专利中描述的方法的缺点都包括在增溶之前需要形成盐，其中在制备剂型前必须将所述盐分离并测试。另外，通过那些方法得到的布洛芬制剂的氨基酸或碱与布洛芬的摩尔比为至少1:1。从成本和研发的角度，在制备剂型前不需要形成盐并进行分离和测试是有益的。在大多数情况中，减少治疗产品中的非活性组分(包括盐)的量以减小潜在的副作用也是有益的。此外，对于可注射产品而言，制备pH与血液(pH7.4)相似的布洛芬液体剂型是有益的。最后，可注射产品和口服产品具有相似的药物代谢动力学以减少剂量调节的需要是有益的。第6,727,286号美国专利提供了包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物(其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1)，以及制备其的方法。所述‘286专利的一实施方案为包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1，并且其中所述溶液的pH小于约7.8。所述‘286专利的另一实施方案为制备包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物的方法，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1，并且其中所述溶液的pH小于约7.8。所述‘286专利的另外实施方案涉及治疗疼痛、炎症、发热和/或其他通过布洛芬缓解的病况的方法，其包括给药包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1，并且其中所述溶液的pH小于约7.8。所述‘286专利涵盖了受让人目前市售的用于静脉使用的布洛芬注射制剂，其以的商品名销售。表明用于成年人的轻度到中度疼痛的管理，以及作为阿片样物质镇痛药的附加药物用于中度到重度疼痛的管理，并且其市售可得400mg/4mL单次剂量小瓶(100mg/mL)和800mg/8mL单次剂量小瓶(100mg/mL)的形式。在静脉内输注前必须将Caldolor稀释到4mg/mL或更低的终浓度。适合的稀释剂包括0.9％氯化钠注射液USP(生理盐水)、5％葡萄糖注射液USP(D5W)或乳酸盐林格溶液。对于稀释两种浓度，推荐在250mL稀释剂中稀释。专利技术目的与概述本专利技术的目的是在制备适合用于注射的布洛芬溶液期间溶解布洛芬，其中在约100mg/mL至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下溶液中的布洛芬保持溶解而不发生相变，例如不变浑浊和/或产生沉淀。本专利技术的另一目的是在制备药品期间利用布洛芬增溶剂而不是使用布洛芬的盐形式来溶解布洛芬，所述布洛芬增溶剂提供布洛芬溶液，其中在约100mg/mL的浓度至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下布洛芬在溶液中溶解，在100mg/mL至5mg/mL的中间浓度下不变浑浊或产生沉淀。本专利技术的另一目的是提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比小于或等于约1:1，所述布洛芬增溶剂提供布洛芬溶液，其中在约100mg/mL的浓度至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下布洛芬在溶液中溶解，在100mg/mL至5mg/mL的中间浓度下不发生相变(例如变浑浊和/或产生沉淀)。本专利技术的另一目的是提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其在更小体积(例如40-50mL(400mg剂量)和80mL-100mL(800mg剂量))的溶液中提供有效剂量(例如约400mg至约800mg)的布洛芬。根据上述目的等，本专利技术部分涉及包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变(例如变浑浊和/或产生沉淀)的有效量。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比小于或等于约1:1。在优选实施方案中，所述药物组合物被无菌过滤或最终灭菌。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠或磷酸钾，并且所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.7至约0.9:1。磷酸钠或磷酸钾与布洛芬的摩尔比优选为约0.9:1。在其他实施方案中，所述布洛芬增溶剂为碳酸钠或碳酸钾，并且所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约0.6:1至约0.9:1。在其他优选实施方案中，本专利技术涉及包含注射用水、布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂选自：(i)磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比大于0.65:1至1.1:1；或者(ii)磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以0.8至1.1:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6.5-9；(iii)碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.6:1至1:1；或者(iv)上述的任意组合，当将布洛芬的浓度由100mg/ml稀释到1mg/ml时，所述水溶液保持澄清且无色。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，优选磷酸钠，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.7:1至1.1:1。在其他优选实施方案中，布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，优选磷酸氢二钠，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以0.8至1.1:1的布洛本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含注射用水、布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂选自：(i)磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比大于0.65:1至1.1:1；或者(ii)磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以0.8至1.1:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到所述布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6.5‑9；(iii)碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.6:1至1:1；或者(iv)上述的任意组合，当将布洛芬的浓度由100mg/ml稀释到1mg/ml时，所述水溶液保持澄清且无色。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.16 US 13/422,738;2012.03.16 US 13/422,7611.药物组合物，其包含注射用水、布洛芬和由磷酸钠组成的布洛芬增溶剂的水溶液，其中磷酸钠与布洛芬的摩尔比为大于0.65:1至0.9:1，所述布洛芬水溶液的pH为6.8至7.8；其中所述布洛芬在4mg/mL至100mg/mL的浓度下澄清且无色并且保持溶解而不变浑浊和/或产生沉淀，所述水溶液适合肠胃外给药。2.权利要求1的药物组合物，其中所述磷酸钠与布洛芬的摩尔比为0.9:1。3.权利要求1的药物组合物，其在40℃下孵育一个月后没有显示可检测的化学降解。4.权利要求1的药物组合物，其被无菌过滤或最终灭菌。5.权利要求1的药物组合物，其可在预填充聚烯烃袋中于环境条件下贮藏，并且其保持澄清且无色持续至少12周。6.权利要求1的药物组合物，其可在由药学上可接受的聚合物制成的袋中贮藏，在4℃下持续至少12周。7.权利要求1的药物组合物，其可在由药学上可接受的聚合物制成的袋中贮藏，在25℃下持续至少12周。8.权利要求1的药物组合物，当将其贮藏在由药学上可接受的聚合物制成的袋中并接受冻融循环时，其保持澄清且无色。9.权利要求1的药物组合物，其包含在由药学上可接受的聚合物材料制成的袋中。10.权利要求1的药物组合物，其中所述布洛芬的浓度为10mg/mL。11.权利要求9的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·维拉，L·巴浦利夫，
申请(专利权)人：坎伯兰医药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US