一种手性二芳基取代甲胺的制备方法技术

本发明专利技术的公开了一种手性二芳基取代甲胺的制备方法，其是以芳基甲醛为原料，和磺酰胺缩合，得到亚胺中间体，再在手性铑催化剂的作用下，用芳香基硼酸还原得到手性中间产物N-[二取代芳基-甲基]磺酰胺，再通过还原脱保护，得到手性二芳基取代甲胺；所述手性铑催化剂由(1,5-环辛二烯)氯化铑二聚体和(R)-1,1’-联萘酚磷酰亚胺反应制备得到。本发明专利技术的独特性在于采用手性铑催化剂，实现高选择性催化还原，得到高收率的手性胺中间产物。该类化合物的应用之一是作为抗过敏药物——左西替利嗪的中间产物，通过进一步合成手性哌嗪，再进行取代、水解，可得到左西替利嗪。整个合成步骤的收率高，三废排放量小，工艺路线可行，具有工业化应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种手性ニ芳基取代甲胺的制备方法，该手性ニ芳基取代甲胺之一可用于左西替利嗪和多种药物的中间体。
技术介绍
西替利嗪是第二代抗组胺药物中药物活性最強的，具有较好的抗炎、抗过敏作用还具有最高的生物利用度。虽然西替利嗪的中枢神经系统活性极轻，但仍有嗜睡等不良反应。研究表明，这主要是右旋体与脑内受体有一定亲和性所致。而它的単 一光学异构体——左旋西替利嗪为选择性Hl受体拮抗剂，是第三代抗组胺药物。由于无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用，其抗组胺活性又相当于西替利嗪而渐受推祟。左旋西替利嗪是西替利嗪的旋光体，适用于季节性过敏性鼻炎、长年性过敏性鼻炎和荨麻疹的治疗，在临床上比西替利嗪具有更高的药效、更好的安全性。人们已经对手性胺之ー的左西替利嗪中间体(R)-4_氯ニ苯基甲胺的合成进行了大量研究，包括直接手性催化合成和化学拆分法。Corey米用苯三羰基铬和手性硼配体为手性催化剂(Tetrahedron Lett 1996,37，4837 4840)，Aggarwa采用手性硫叶立德和三苯基硼催化ー步合成手性胺(J. Chem.Soc. 2005, 127，1642 1643)，Han通过采用高位阻的基团和格氏试剂进行不对称合成得到手性胺(Tetrahedron Lett, 2003, 44，4795 4797)。由于手性配体和手性催化剂制备的成本高等原因，这些方法尚未应用于エ业化生产。对于化学合成得到的消旋体4-氯ニ苯基甲胺，通常采用L-酒石酸进行拆分(Cossmente等，GB2225321 ;王其远等，中国药物化学杂志2008，4 (18) 273 274)，也有使用L-扁桃酸进行拆分(刘庆斌，CN101100462)。以上方法均得到了高e. e.的R-对映体，但是实际拆分收率均在40%以下。该方法已经在エ业化生产中应用。目前合成(R)-4_氯ニ苯基甲胺的エ业化过程包括酰胺化、酰胺水解、消旋胺的拆分，反应过程描述如下O刚ペiDHHyぶaO — Crcr\)—jyt) c,xro 離体 所使用的拆分剂通常是(L)-酒石酸或(L)-扁桃酸。一次拆分的收率在40%以下，得到的e.e.为98%以上。以4_氯ニ苯甲酮计算的总收率低，由于生产成本高，三废排量大，影响了终端药品的成本和售价。如何开发新エ艺，提高各反应步骤的收率，減少三废排放量，降低产品成本，开发清洁生产エ艺是本专利技术的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决目前手性胺合成エ艺包括原研エ艺和后来公开的各种改进方法中所存在的收率偏低和原辅料成本高的问题，提供一种高纯度、高收率、生产成本低、三废排放量少的手性ニ芳基取代甲胺的制备方法。本专利技术采用的技术方案 一种手性ニ芳基取代甲胺的制备方法，其特征在于以芳基甲醛为原料，和磺酰胺缩合，得到亚胺中间体，再在手性铑催化剂的作用下，用芳香基硼酸还原得到N-[ニ取代芳基-甲基]磺酰胺的手性中间产物，再通过还原脱保护，得到手性ニ芳基取代甲胺。所述芳基甲醛为4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛 或4-甲基苯甲醛；所述芳香基硼酸为苯基硼酸或甲苯基硼酸。所述亚胺中间体和芳香基硼酸的摩尔比为1:1. 3 3. 5，反应温度为5(T60°C反应时间8 20小时。反应过程如下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性ニ芳基取代甲胺的制备方法，其特征在干以芳基甲醛为原料，和磺酰胺缩合，得到亚胺中间体，再在手性铑催化剂的作用下，用芳香基硼酸还原得到手性中间产物N-[ ニ取代芳基-甲基]磺酰胺，再通过还原脱保护，得到手性ニ芳基取代甲胺；所述手性铑催化剂由(1，5-环辛ニ烯)氯化铑ニ聚体和(R)-l，I’ -联萘酚磷酰亚胺反应制备得至IJ，具体步骤为(1，5_环辛ニ烯)氯化铑ニ聚体和(R)-1，I’ -联萘酚磷酰亚胺摩尔比为1:1 1. 2在丙酮中于45飞5°C搅拌反应I飞小时，然后冷却至5 10°C，结晶、过滤、重結晶，SP得所述手性铑催化剂。2.根据权利要求I所述的ー种手性ニ芳基取代甲胺的制备方法，其特征在于所述芳基甲醛为4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛或4-甲基苯甲醛；所述芳香基硼酸为苯基硼酸或甲苯基硼酸；所述亚胺中间体和芳香基硼酸的摩尔比为1:1. 3 3. 5，反应温度为5(T60°C，反应时间8 20小时。3.根据权利要求I所述的ー种手性ニ芳基取代甲胺的制备方法，其特征在于所述(1，5-环辛ニ烯)氯化铑ニ聚体由1，5-环辛ニ烯和氯化铑配位制备得到，具体步骤为在高纯氮气或氩气保护下，三氯化铑三水合物和1，5-环辛ニ烯在无水醇类溶剂中，在碳酸钠或碳酸钾的存在下，加热反应Γ15小时，通过过滤、重结晶，即得(1，5-环辛ニ烯)氯化铑ニ聚体。4.根据权利要求3所述的ー种手性ニ芳基取代甲胺的制备方法，其特征在于所述醇类溶剂为甲醇、こ醇或异丙醇；三氯化铑三水合物和1，5-环辛ニ烯的摩尔比为I: f 1: 5，反应温度为30 90で。5.根据权利要求4所述的ー种手性ニ芳基取代甲胺的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玮，张敬栓，焦招招，程喜伟，宋洁洁，
申请(专利权)人：河北博伦特药业有限公司，石家庄万尚医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：