一种制造技术

本发明专利技术涉及一种

【技术实现步骤摘要】
一种4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶的合成方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶的合成方法
。

技术介绍

[0002]替格瑞洛（
Ticagrelor
），商品名倍林达，是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合症（
ACS
）的药物
。
急性冠状动脉综合征是一种严重的常见心血管疾病，临床上主要采用药物治疗
、
介入治疗及搭桥治疗等方案，其中药物治疗是治疗的基础
。
替格瑞洛口服使用起效迅速，能有效的改善极性冠心病患者的症状，在临床使用上已超过氯吡格雷，市场占有率呈逐渐上升的趋势
。
[0003]替格瑞洛于
2010
年
12
月在欧洲上市，
2011
年7月被美国
FDA
批准上市
。
替格瑞洛上市后被众多国际治疗指南推荐用于
ACS
患者的治疗，其中包括欧洲心脏病学会
ESC
指南
、
美国心脏病学会
ACC
指南等
。2012
年
11
月替格瑞洛获得中国国家食品药品监督管理局（
CFDA
）颁发的进口药品许可证，获准在中国上市
。
[0004]替格瑞洛化学名为
(1S,2S,3R,5S)
‑3‑
[7
‑
{[(1R,2S)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯
)
环丙基
]氨基
}
‑5‑
(
丙基硫氧嘧啶
)
‑
3H
‑
[1,2,3]‑
三唑并
[4,5
‑
D]嘧啶
‑3‑
基
]‑5‑
(2
‑
羟乙基
)
环戊烷
‑
1,2
‑
二醇
。
其结构式如下：
。
[0005]替格瑞洛原料药有多种合成路线和生产工艺，但其生产使用的中间体主要有三种，
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶（中间体
I
，氨基嘧啶）是生产替格瑞洛原料药的关键中间体之一
。
[0006]。
[0007]4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶的合成根据选用的起始原料和化学官能团形成的方法不同，形成了多条合成路线
。
但是，所有合理的合成路线均包含了硝基转化为氨基的单元操作
。
[0008]专利
WO2011036479
和专利
WO201213891
报道了
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶的
合成
。
以硫代巴比妥酸为起始原料，经亲核取代
、
硝化
、
氯化和催化氢化等反应过程制备
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶
。
该工艺路线采用催化加氢的方法将硝基还原为氨基，不仅使用昂贵的贵金属作催化剂，同时由于硝基催化氢化还原为氨基的反应为分步进行的，反应过程很难保证产物唯一，导致合成的
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶产物中含有多种杂质，难于得到符合替格瑞洛原料药生产所要求的质量标准
。
[0009]。
[0010]专利
WO 2005095358
和
WO2007093368
报道的合成路线采取通过形成二氮烯的结构，然后催化加氢的策略引入5‑
氨基制备
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶
。
该制备过程成功的避开了硝基还原引入氨基的过程，但催化加氢仍需使用昂贵的贵金属作为催化剂，同时催化加氢过程安全风险控制较高
。4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶的生产成本较高
。
[0011]。
[0012]为了防止后期引入氨基时带来的杂质含量高的问题，专利
WO2014023681
报道了一条通过在合成工作的早期引入所需要的氨基，从而使合成所得到的
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶符合质量要求
。
该策略通过使用2‑
氨基
‑
丙二酸酯作为初始原料，通过环合
、
亲核取代
、
脱保护
、
氯化等反应过程合成了
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶
。
该路线的缺陷在于起始原料2‑
氨基
‑
丙二酸酯价格高，市场供应受限
。
[0013]。
[0014]中国专利
CN105884694
报道了一条合成路线，该路线是在综合考虑
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶产品的质量和原材料等的情况下，以丙二酸二甲酯为起始原料，经硝化
、
合环
、
亲核取代
、
催化氢化
、
氯化等过程制备
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶
。
该工艺将硝基催化氢化转化为氨基的反应操作已到了氯化反应的前面，在一定程度上减少了催化氢化反应的杂质带入
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶产品的机会，产品质量符合要求
。
但该工艺路线同样采用了贵金属钯作为催化加氢的催化剂，成本高，安全风险也大
。
[0015]。
[0016]对于替格瑞洛中间体
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶合成，专利
US本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶的合成方法，其特征在于，
4,6
‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
硝基嘧啶上的硝基还原采用有机硅烷类化合物作为还原剂，在有机碱存在下，于有机溶剂中对硝基进行还原制备4，6‑
二氯
‑2‑
丙硫基
‑5‑
氨基嘧啶
。2.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机硅烷类化合物为三取代硅烷类化合物
。3.
根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机硅烷类化合物包括三乙氧基硅烷
、1,1,3,3
‑
四甲基二硅氧烷
、
三氯硅烷
、
三乙基硅烷
、
三甲氧基硅烷
、
三甲基硅烷或三苯基硅烷
。4.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机碱为含氮有机碱
。5.
根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机碱包括4‑
N,N

【专利技术属性】
技术研发人员：徐志栋，赵鹏，刘鑫宇，王晓铨，李玮，
申请(专利权)人：河北博伦特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：