本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种注射用7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体的处方及制备方法。本发明专利技术处方组成如下:7-乙基-10-羟基喜树碱，磷脂，胆固醇，稳定剂，乳化剂，载体，冻干保护剂，pH调节剂。制备方法如下：将主药溶于有机溶剂,载体溶于水相，将载体溶液在水浴磁力搅拌条件下滴加入有机溶剂中，减压除去有机溶剂和水分，用水化介质复溶后通过外加作用力降低粒径，加入冻干保护剂冷冻干燥得到脂质体粉末，使用前复溶即得注射用7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体溶液。本发明专利技术制备的注射用7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体包封率高，稳定性良好，且易于生产放大。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及ー种注射用7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体及其制备方法。
技术介绍
肿瘤是严重危害人类健康的疾病。近年来肿瘤的发病率日见增长，全世界毎年有700万癌症新病人，我国毎年癌症发病人数约160万。癌症正在超过心脑血管疾病而成为第一死亡原因。随着科技水平的提高，治疗肿瘤的手段也在不断増加，但抗肿瘤药物的研究仍占重要的地位，人们在寻求更好的抗肿瘤药物。脂质体具有缓释、靶向、提高药物稳定性及改善药物动力学特性等优点，是近20年国内外新型给药系统研究領域的热点之一。由于脂质体在输送至肿瘤血管时，可通过毛细管上皮组织间隙进入肿瘤组织，从而达到一定的肿瘤组织靶向作用。脂质体载药系统的被动靶向作用，因其改变了药物的体内分布，所以可在提高疗效的同时降低毒性，作为提高药物载药量的良好载体。通过脂质体的应用，良好的解决了难溶性药物溶解度低的问题，起到了降低毒性反应，消除副反应的作用，有较高靶向分布特性。所以脂质体作为新型传递系统，在注射用抗癌药物的研究与开发方面占有重要的地位。然而，国外脂质体制剂的上市产品迄今仍屈指可数；在国内，除了个别外用制剂的基质，脂质体研究基本处于实验室阶段。主要原因是(I)脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏，尤其水溶性药物的渗漏更显著；同时，天然磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求；(2)脂质体制剂的制备エ艺较复杂，不易扩大生产。对脂质体进行冷冻干燥可在一定程度上缓解贮存稳定性问题，但エ艺复杂、成本高。1996年喜树碱衍生物伊立替康(CPT-Il)在美国获得批准上市，商品名为Camptosar ，用于治疗复发转移性的结肠直肠癌。CPT-Il在肝部转化为具有活性的SN-38，随后，SN-38通过结合反应形成葡聚糖醛酸代谢物(SN-38G)。有报告表明，仅有2_8%的CPT-Il最终转化为有活性的SN-38，而且SN-38极易转化为SN-38G。CPT-Il转化为SN-38的转化率易变且具有不可预见性，给临床应用带来了难度和风险。7-こ基-10-羟基喜树碱(SN-38)是伊立替康(CPT-Il)的活性代谢产物，是喜树碱经化学结构改进而制得的衍生物。SN-38具有抗癌作用强、抗癌活性高的特点，而且活性几乎是CPT-Il的100-1000倍。经体外细胞毒试验结果表明，在多种人肿瘤移植细胞中显示出潜在的活性。另外，与其他喜树碱类衍生物相比，SN-38无需肝脏活化作用，消除了病患间的差异。而且SN-38可与多种抗肿瘤药物配伍产生协同作用且无交叉耐药等特点。SN-38具有溶解度差且具有酸碱依赖性的特点，不仅不溶于水，还不溶于生理耐受和药剂学常用的溶剂，与酸不能成盐，与氢氧化钠反应开环生成钠盐。应用脂质体作为SN-38的传递系统，具有保护药物，延缓其在体内的降解，減少用量，増加疗效，降低毒性作用。中国专利CN200610037636. 9，CN200610063880. 2两个专利均公开了ー种喜树碱 类药物的液态脂质体的常规制备方法，这两种方法均是把喜树碱类药物制成液晶态脂质体，以液态形式保存的脂质体容易水解，稳定性较固态形式保存的脂质体差，而且有机溶剂残留较多，限制制剂的应用。中国专利CN200610105370. 7,CN201010186783. 9两个专利均公开了ー种应用pH梯度法制备7-こ基-10羟基喜树碱脂质体的方法，但是与国外已二期临床产品LE-SN38制备机理相同。中国专利CN201010186782提供了ー种7-こ基-10羟基喜树碱脂质体冻干粉针及其制备方法，但也只是应用传统的薄膜-冻干法。鉴于癌症对我国人民健康的巨大危害和7-こ基-10-羟基喜树碱良好的治疗效果，克服现有技术的不足，研制开发新的7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体，从而满足生产和临床需求，取得较好的经济效益和社会效益是药学人员正在努力研究的方向。
技术实现思路
本专利技术提供了ー种注射用7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体，其易于エ业化生产，使药物的含量更加可控，提高了药物及辅料的稳定性，为广大患者提供了更加安全稳定的注射用7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体制剂。本专利技术解决了常规脂质体制备方法难于放大生产，液态脂质体稳定性差等问题，既可以使脂质体的质量得到提高，又解决了 7-こ基-10羟基喜树碱溶解性不好，活性形式不稳定，生物利用度不高的问题。本专利技术的处方组成如下 每2-8kg冻干脂质体粉末中含有 主药 10_80g 磷脂 100_640g 胆固醇25-80g 稳定剂 0. 1-0. 4 moL 乳化剂l_8g 载体 1-7. 2kg 冻干保护剂100_865g pH调节剂适量磷脂神经鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、心磷脂等中ー种或几种混合物。稳定剂叔丁基对羟基茴香醚、2，6-ニ叔丁基化羟基甲苯、氮气、a-生育酚，a -醋酸生育酚、硫代ニ丙酸二月桂酯等中的ー种或几种混合物。乳化剤泊洛沙姆，聚氧こ烯氢化蓖麻油、吐温类、司盘类等中的ー种或几种混合物。载体氯化钠，糖类物质，如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等中的ー种或几种。冻干保护剂糖类物质，如乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚こ烯吡咯烷酮(PVP)等中的ー种或几种。pH调节剂氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、碳酸盐、盐酸、柠檬酸、碳酸等中的一种或几种混合物。制备方法可以采用脂质体常规制备方法。制备设备如下 制备设备如下装有菱形转子的的三颈圆底烧瓶放置于磁力搅拌水浴锅内。三颈圆底、烧瓶的三个ロ分别连有如下装置左侧ロ为抽真空ロ ；中间为加料ロ，加料时连有加料漏斗，制备时用胶塞密封；右侧为与出料ロ，制备时用胶塞密封。设备图见图I。制备エ艺如下 I载体溶于注射用水、7-こ基-10-羟基喜树碱、脂质材料和稳定剂溶于有机溶剂，分别加入活性炭过滤除热原； 2在20-70°C，磁力搅拌的条件下，将溶有载体材料的注射用水逐渐加入到溶有药物与脂质材料的有机溶剂中； 3在20-70°C，磁力搅拌的条件下，将2减压除去有机溶剂和注射用水，然后加入含有乳化剂的水化介质水化，通过外加作用力降低水化后的溶液的粒径，经0. 22 ii m滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液； 4将3加入冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体冻干粉针剂，使用前水化振摇后复原成脂质体，注射给药。附图说明 图I为提取装置图。图2为大鼠体内药时曲线。具体实施例方式 7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体冻干粉针剂的制备为具体实例。实施例一 Dlkg葡萄糖载体溶于2L注射用水，10g7-こ基-10-羟基喜树碱、IOOg大豆卵磷脂、胆固醇25g和0. ImoL a -生育酚溶于20Lこ醇，分别加入1%活性炭过滤除热原； 2)在20°C，磁力搅拌的条件下，将溶有葡萄糖的注射用水逐渐加入到溶有药物与脂质材料的有机溶剂中； 3)在20°C，磁力搅拌的条件下，将2)减压除去有机溶剂和注射用水，然后加入含有Ig泊洛沙姆的氢氧化钠-磷酸盐缓冲溶液IOL水化，通过超声波清洗机震荡降低水化后的溶液的粒径，经0. 22 y m滤膜过滤除菌，得到均匀的脂质体溶液； 4)将3)加入865g甘露醇，经冷冻干燥后去除水分本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
2011.12.30 CN 201110454199.11.ー种注射用7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体，其特征在于处方组成如下每2-10kg脂质体粉末处方含有如下成分 7-こ基-10-轻基喜树喊IO-IOOg憐脂100-800g 胆固醇25-100g稳定剂 0. 01-0. 05 u moL/mL 乳化剤I-IOg 载体l-9kg 冻干保护剂100_865g pH调节剂适量。2.根据权利要求I所述的7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体，其特征在于磷脂为神经鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、心磷脂中的ー种或几种混合物。3.根据权利要求I所述的7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体，其特征在于稳定剂为无水亚硫酸钠、Vc、氮气、ニ丁基羟基甲苯、a-生育酚，a-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种混合物。4.根据权利要求I所述的7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体，其特征在于乳化剂为泊洛沙姆，聚氧こ烯氢化蓖麻油、吐温类、司盘类等中的ー种或几种混合物。5.根据权利要求I所述的7-こ基-10-羟基喜树碱脂质体，其特征在于所述的载体为氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的ー种或几种；所述的冻干保护剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚こ烯吡咯烷酮中的ー种或几...
【专利技术属性】
技术研发人员：王淑君，叶田田，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。