本发明专利技术公开了一种具有pH响应性的梳状共聚物及其制法和应用。本发明专利技术通过电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合（ARGETATRP）得到的pH响应基团和开环聚合（ROP）得到的疏水性基团的嵌段共聚体，以此作为大分子引发剂，引发亲水性大分子单体的ARGETATRP聚合，再经过选择性水解反应，制得pH响应两亲性梳状聚合物。该聚合物分子中的功能基团比例易调控；合成工艺简单，产率较高。通过透析法得到由疏水基团和pH响应基团形成内核、亲水基团形成外壳的聚合物胶束，可将水难溶性药物包载到胶束内核中，并保持药物在胃液条件下缓慢释放，在肠道条件下快速可控释放。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物缓控释材料
，具体涉及一种具有PH响应性的梳状共聚物及其制法和应用。
技术介绍
口服制剂是更易被病人接受的一种常规治疗方法。然而，口服时，很多药物在胃部被释放，甚至被降解而不能有效到达治疗部位，造成生物可用度低。聚合物胶束作为药物传输体系的优势在于它具有独特的疏水内核，能够增强药物的包载量，为疏水药物提供合适 的微环境，并且作为一个工具直接的把药物传送到特定的组织或器官。同时，亲水嵌段能够为疏水内核和溶剂环境提供一个稳定的界面。除此之外，合适的粒径(20-200nm)和低的CMC值也非常重要，他们可以提高生理稳定性，长的血液循环时间，减少毒副作用和避免被网状内皮系统(RES)捕捉。pH响应两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成具有核-壳结构的聚合物胶束作为口服载体，可根据胃肠部位PH的差异，控制胶束在pH=l. 0-3. 0的胃部保持稳定，减少药物在胃部崩漏，防止药物突释，当到达肠部pH=5. 1-7. 8时开始慢慢的释放药物(Advanced Drug Delivery Reviews, 2007; 59:1121)。聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)等羧基酸的pfa值为5-6，可用于这类聚合物的合成，其结构中的可离子化羧基在形成胶束后分布在胶束壳层中还可以促进粘膜吸附，延长载药胶束有肠道中的停留时间、促进药物的完全释放及吸收。加拿大Sant 等(Journal of Controlled Release, 2004, 97: 301)制备了一种由聚乙二醇-聚甲基丙烯酸衍生物构成的纳米胶束，用作难溶性药物的口服释放体系，利用甲基丙烯酸的离子/质子化作用实现对环境pH响应的控制释放。Kim等(Journalof Controlled Release, 2008, 132: 222)合成了一种亲水性三嵌段的PEG衍生物，利用聚丙烯酸的离子/质子化作用制备出载紫杉醇的纳米胶束，并称该聚合物胶束体系可用作紫杉醇的口服制剂。Kaihara 等(Macromolecular Bioscience, 2009, 9:613)用化学酶法合成了一种聚三亚甲基环碳酸酯-聚(乙二醇-环缩醛)_聚三亚甲基环碳酸酯(PTMC-PECA-PTMC)三嵌段聚合物，并以甲氨蝶呤(MTX)作为模型药物制备了载药胶束，随着PH值逐渐降低，聚合物中的环缩醛被酸解而使药物释放速率加快。武汉大学Huang等(Polymer, 2009, 50: 3706)合成了聚丙烯酸-聚乳酸嵌段共聚物，并用其胶束包载疏水性药物醋酸泼尼松，该载药胶束在强酸性条件下释放缓慢，而在中性或微酸性条件下释放速度明显加快，认为该聚合物胶束适合用作难溶性药物的口服包载体系。专利申请US2005070721-A1，US7229973-B2公布了一种由聚乳酸-聚乙二醇和聚乙二醇-聚组氨酸制备的混合胶束，并显示了该胶束具有pH响应的肿瘤靶向功能。专利IN200702360-I3公布了一种用甲基丙烯酸衍生物组合物包衣的pH响应性口服片剂，药物美托洛尔及其盐被包载在内核，具有PH响应性的甲基丙烯衍生物包覆在表面，该片剂可用作口服控制释放体系。专利申请 W02008147128-A1，KR2008105005-A, EP2150568-A1 公布了一种由单甲氧基聚乙二醇衍生物制备的具有pH、温度双重响应功能的纳米载药颗粒。KR2009056478-A公布了一种由聚氨酯衍生物主链和pH响应性侧链组成的可降解聚合物，它可以通过胶束或凝胶的形式作为药物、多肽、核酸、蛋白质等组分的载体用于肿瘤、炎症及其他疾病的治疗。专利申请W02010018286-A1，ES2333087-A1公布了一种由聚乙二醇连接的树枝状聚合物和线性聚组氨酸通过静电作用形成的胶束，并将它用于药物和诊断剂的载体。通过改变环境的PH值使聚组氨酸所带电荷性质发生变化，调控胶束的结构实现pH响应的包载和释放。梳状聚合物分子是一种接枝密度较高的共聚物，其自组装形成的纳米胶束壳层密度高，能增强胶束表面的亲水性、抗蛋白和血小板吸附能力，提高胶束的稳定性，延长胶束的循环周期，从而改善胶束载药体系的控释性能。目前梳状聚合物的合成大多采用表面接枝改性的方法。专利申请 EP1035218-A，W0200043539-A, EP1144677-A，W0200043539-A1 公布了一种在表面接枝梳状聚合物的方法，并成功将这种梳状聚合物用于吸附多肽、多糖及核酸。专利申请 W0200102452-A，EP1208126-A, W0200102452-A1, AU200057854-A 公布了一种在基质表面接枝的梳状聚合物，并将该梳状聚合物用于组织、血液等水溶液样品中生物分子的检测与吸附。从现有的研究报道来看，目前应用于难溶性药物口服体系的聚合物胶束载药体系还远没有达到令人满意的性能。如何在维持高载药量的前提下缓解或消除突释现象；如何提高药物载体的PH靶向定位能力和治疗效率，这是当前面临的两个最主要的难题。
技术实现思路
为了解决上述问题，提高水难溶性药物口服递送系统的稳定性、靶向定位能力、药物的包载效率及控制释放性能，本专利技术设计合成一种PH响应两亲性三嵌段梳状共聚物，并将其自组装胶束用于水难溶性药物的口服载药。本专利技术的总体构思如下选择具有良好的生物相容性的甲基丙烯酸聚乙二醇酯作为亲水嵌段，聚丙交酯作为疏水嵌段，聚甲基丙烯酸叔丁酯作为功能嵌段，水解生成具有PH响应性的聚甲基丙烯酸。疏水嵌段PLA因其具有良好的生物相容性，在体内易被吸收，已经成功用于医药。它作为胶束的内核，可以保持高的载药能力和控制药物的释放速率。PH响应嵌段MAA，能够扩展胶束的pH敏感区域，当聚合物自组装形成胶束时，其对环境pH变化更为敏感。亲水嵌段PPEGMA具有非免疫性、非抗原、非毒性和对大部分蛋白质无污染等优点，在生理循环期间能够提供保护层维持胶束的稳定。合成的这种这种聚合物形成的载药胶束，在低PH值时保持稳定，药物释放缓慢，在较高或中性PH下其溶解速率增加，药物释放加快，从而实现PH响应的控制释放。本专利技术通过以下技术方案来实现通过电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合(ARGET ATRP)得到pH响应基团，开环聚合(ROP)得到疏水性基团，它们的嵌段共聚体作为大分子引发剂，引发亲水性大分子单体的ARGET ATRP聚合，再经过选择性水解反应，制得PH响应两亲性三嵌段梳状共聚物。该梳状共聚物在水溶液中自组装为纳米胶束，有效包载水难溶性药物。具体技术方案如下 一种具有PH响应性的梳状共聚物，结构式为权利要求1.一种具有pH响应性的梳状共聚物，其特征在于，结构式为2.根据权利要求I所述的一种具有pH响应性的梳状共聚物，其特征在于，数均分子量% 5000^10000 g/mol。3.权利要求I所述的一种具有pH响应性的梳状共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)制备端羟基大分子引发剂B:在惰性气体保护和无水条件下，将双功能引发剂A、pH响应单体、催化剂体系B、还原剂和溶剂混合，在6(T90°C下反应O. 5^4 h，脱除催化剂后，沉淀、过滤、干燥，得到端羟基大分子引发剂B ; (2)制备两嵌段共聚物C:在惰性气体保本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，林文静，杨友强，杨楚芬，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：
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