三嗪衍生物及其治疗应用制造技术

本发明专利技术尤其包含示于式(I)的三嗪化合物及其药学上可接受的盐

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三嗪衍生物及其治疗应用
技术介绍
蛋白质激酶类构成一个大家族的结构相关的负责控制细胞内的各种信号转导过程的酶。含有相似250-300个氨基酸催化域的蛋白质激酶类催化靶标蛋白质底物的磷酸化。激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、移行、分化和生存的中心事件。数个家族的受体和非受体酪氨酸激酶类控制这些事件催化磷酸从 ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸残余物。已确认一般相应于各个上述激酶家族的基序， 结肠癌(Irby 等人，Nat Genet (1999)，21，187-190)，胰腺癌(Lutz 等人，Biochem Biophys Res Commun (1998)，243, 503-508]，某些 B-细胞白血病和淋巴瘤(Talamonti 等人，J. Clin. Invest. (1993) ,91,53 ；Lutz 等人，Biochem. Biophys. Res. (1998)，243，503 ；Biscardi 等人，Adv. CancerRes. (1999)，76，61 ；Lynch 等人，Leukemia (1993)，7，1416 ；Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)，胃肠道癌(Cartwright 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990)，87，558-562 和 Mao 等人，Oncogene, (1997)，15，3083-3090)，非小细胞肺癌(NSCLCs) (Mazurenko 等人，EuropeanJournal of Cancer, (1992)，28，372—7)， 膀胱癌(Fanning 等人，CancerResearch, (1992)，52，1457-62)，食道癌(Jankowski 等人， Gut, (1992)，33，1033-8)，前列腺和卵巢癌(Wiener 等人，Clin. Cancer Research, (1999)， 5,2164-70)，黑色素瘤和肉瘤(Bohlen 等人，Oncogene, (1993)，8，2025-2031 ；tatosyan 等人，Biochemistry (Moscow) (2000)，65，49-58)。另外，Src激酶通过多种致癌途径，包括 EGFR，Her2/neu, PDGFR, FGFRjP VEGFR，调节信号转导(Frame 等人，Biochim. Biophys. Acta(2002)，1602，114-130 ;Sakamoto 等人，Jpn J Cancer Res, (2001)，92 :941-946)。从而，据预计通过抑制Src的激酶活性阻断信号转导是调节驱动细胞肿瘤学转化的异常途径的有效手段。Src激酶抑制剂可以是有用的抗癌药(Abram等人，Exp. Cell Res. , (2000), 254,1) ο据报告src激酶的抑制剂对癌细胞系具有显著抗增殖活性(Μ· M. Moasser 等人，Cancer Res.，(1999)，59，6145 ；Tatosyan 等人， Biochemistry (Moscow) (2000),65,49-58).)并且抑制细胞转化为致癌表型(R. Karni 等人，Oncogene (1999), 18,4654) 0另外，卵巢和结肠肿瘤细胞中的反义Src表达已显示抑制肿瘤生长(Wiener 等人，Clin. Cancer Res.，(1999)，5，2164 ;Staley 等人，CellGrowth Diff. (1997),8,269).也已报告Src激酶抑制剂在大脑缺血的动物模型是有效的(Paul等人Nature Medicine, Q001)，7，222)，这表明Src激酶抑制剂可以对在卒中之后限制脑损害是有效的。抑制关节炎性骨骼破坏已通过在风湿样滑膜细胞和破骨细胞中过表达CSK得以实现(Takayanagi 等人，J. Clin. Invest. (1999)，104，137)。CSK，或 C-末端 Src 激酶，进行磷酸化并由此抑制Src催化活性。这暗指Src抑制可以预防罹患类风湿性关节炎患者特有的关节破坏(Boschelli 等人，Drugs of theFuture (2000)，25 (7)，717)。据充分记载Src-家族激酶类对其它免疫细胞受体下游的信号转导也是重要的。 Fyn，类似Lck，牵涉于T细胞的TCR信号转导中(Appleby等人，Cell，(1992)，70，751)。Hck 和Fgr牵涉于导致中性白细胞活化的Fc γ受体信号转导中(Vicentini等人，J. Immunol. (2002)，168，6446)。Lyn和Src也参与导致释放组胺和其它变应性的介导物的Fc γ受体信号转导(Turner, H. and Kinet，J_P Nature (1999), 402, B24) 这些发现表明 Src 家族激酶抑制剂可以用于治疗变应性疾病和哮喘。其它Src家族激酶类也是潜在的治疗靶标。Lck在T-细胞信号转导中起作用。缺少Lck基因的小鼠具有发展胸腺细胞的低劣能力。Lck的功能是T-细胞信号转导的阳性活化剂，这表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病比如类风湿性关节炎(Molina等人， Nature, (1992)，357，161)。Hck是Src蛋白质-酪氨酸激酶家族的成员并且在巨噬细胞即重要HIV靶标细胞中强烈地表达并且其在HIV-感染的巨噬细胞中的抑制可能减缓疾病进展( 等人， Biochemistry, (2004)，43 (50)，15775-15784)。Hck, Fgr和Lyn已确认为髓性白细胞中整联蛋白信号转导的重要介导物(Lowell 等人，J.Leukoc.Biol.，(1999)，65，313)。因此，抑制这些激酶介导物可以用于治疗炎症 (Boschelli 等人，Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)。据报告Syk是酪氨酸激酶，其在细胞去粒和嗜酸性粒细胞活化中发挥关键作用， 并且Syk激酶牵涉于各种过敏性疾患尤其是哮喘中(Taylor等人，Mol. Cell. Biol. (1995)， 15,4149)。BCR-ABL编码BCR-AEL蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90 %中和急性成淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的15-30%中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示BCR-ABL的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要。Src激酶类在乙肝病毒复制中发挥作用。病毒编码的转录因素HBx在传播病毒所需的步骤中活化 Src (Klein 等人，EMBO J. (1999)，18,5019 ；Klein 等人，Mol. Cell. Biol. (1997)，17,6427)。某些基因和生物化学数据清楚地展示Src-家族酪氨酸激酶类经由磷酸化c-Cbl为脂肪蓄积充当关键的信号中继，并提供用于治疗肥胖的潜本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶春林，王庆伟，T·波拉特，L·纳兰，N·德赛，
申请(专利权)人：加利福尼亚资本权益有限责任公司，
类型：发明
国别省市：