三嗪衍生物及其治疗应用制造技术

本发明专利技术提供三嗪衍生物，还提供用这些化合物来调节蛋白激酶的方法和用于治疗由蛋白激酶介导的疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及化合物用来治疗各种障碍、疾病和病理病症的用途，更特别地涉及三嗪化合物用来调节蛋白激酶类和用于治疗蛋白激酶介导的疾病的用途。
技术介绍
蛋白激酶类构成一个大家族的结构相关的负责控制细胞内的各种信号转导过程的酶。含有相似250-300个氨基酸催化域的蛋白激酶类催化靶标蛋白质底物的磷酸化。激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、移行、分化和生存的中心事件。数个家族的受体和非受体酪氨酸激酶类控制这些事件催化磷酸从ATP 转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸残余物。已确认一般相应于各个上述激酶家族的基序 ，结肠癌(Irby et al.，Nat Genet (1"9)，21，I87-I9O)，胰腺癌(Lutz et al. , Biochem Biophys Res Commun (1998)，243，503-508]，某些 B-细胞白血病和淋巴瘤 (Talamonti et al. , J. Clin. Invest. (1993), 91, 53 ；Lutζ et al. , Biochem. Biophys. Res. (1998),243,503 ；Biscardi et al. , Adv.Cancer Res. (1999) ,76,61 ；Lynch et al. , Leukemia(1993),7,1416 ；Boschelli et al. , Drugs of the Future(2000),25(7), 717)，胃肠道癌(Cartwright et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990)，87，558-562 and Mao et al. , Oncogene, (1997)，15，3083-3090)，非小细胞肺癌(NSCLCs) (Mazurenko et al. , European Journal of Cancer, (1992), 28,372-7),膀胱癌(Fanning et al., Cancer Research, (1992)，52，1457—62)，食道癌(Jankowski et al. , Gut, (1992)，33， 1033-8)，前列腺和卵巢癌(Wiener et al.，Clin. Cancer Research, (1999)，5，2164-70)， 黑色素瘤和肉瘤(Bohlen et al.，Oncogene，(1993)，8，2025-2031 ;tatosyan et al.， Biochemistry (Moscow) (2000)，65，49-58)。另外，Src 激酶通过多种致癌途径，包括 EGFR， Her2/neu, PDGFR, FGFR,和 VEGFR，调节信号转导(Frame et al.，Biochim. Biophys. Acta(2002),1602,114-130 ；Sakamoto et al.，Jpn J Cancer Res, (2001)，92 :941-946)。从而，据预计通过抑制Src的激酶活性阻断信号转导是调节驱动细胞肿瘤学转化的异常途径的有效手段。Src激酶抑制剂可以是有用的抗癌药(Abram et al., Exp. Cell Res. , (2000), 254,1) ο据报告src激酶的抑制剂对癌细胞系具有显著抗增殖活性(M.M. Moasser et al. , Cancer Res. , (1999), 59,6145 ；Tatosyan et al., Biochemistry (Moscow) (2000), 65,49-58).)并且抑制细胞转化为致癌表型(R. Karni et al.，Oncogene (1999)，18，4654)。另外，卵巢和结肠肿瘤细胞中的反义Src表达已显示抑制肿瘤生长(Wiener et al. , Clin. Cancer Res. , (1999), 5, 2164 ；Staley et al.，CellGrowth Diff. (1997),8,269).也已报告Src激酶抑制剂在大脑缺血的动物模型是有效的 (Paul et al. Nature Medicine“2001)，7，222)，这表明Src激酶抑制剂可以对在卒中之后限制脑损害是有效的。抑制关节炎性骨骼破坏已通过在风湿样滑膜细胞和破骨细胞中过表达 CSK 得以实现(Takayanagi et al. , J. Clin. Invest. (1999)，104，137)。CSK，或 C-末端 Src激酶，进行磷酸化并由此抑制Src催化活性。这暗指Src抑制可以预防罹患类风湿性关节炎患者特有的关节破坏(Boschelli et al. ,Drugs of the Future (2000)，25 (7)，717)。据充分记载Src-家族激酶类对其它免疫细胞受体下游的信号转导也是重要的。 Fyn，类似 Lck，牵涉于 T 细胞的 TCR 信号转导中(Appleby et al.，Cell，(1992)，70，751)。 Hck和Fgr牵涉于导致中性白细胞活化的Fcy受体信号转导中(Vicentini et al.， J. Immunol. (2002)，168，6446)。Lyn和Src也参与导致释放组胺和其它变应性的介导物的 Fcy 受体信号转导(Turner, H. and Kinet, J-P Nature (1999), 402, B24) 这些发现表明 Src家族激酶抑制剂可以用于治疗变应性疾病和哮喘。其它Src家族激酶类也是潜在的治疗靶标。Lck在T-细胞信号转导中起作用。缺少Lck基因的小鼠具有发展胸腺细胞的低劣能力。Lck的功能是T-细胞信号转导的阳性活化剂，这表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病比如类风湿性关节炎(Molina et al.，Nature, (1992)，357，161)。Hck是Src蛋白质-酪氨酸激酶家族的成员并且在巨噬细胞即重要HIV靶标细胞中强烈地表达并且其在HIV-感染的巨噬细胞中的抑制可能减缓疾病进展(Ye et al., Biochemistry, (2004)，43 (50)，15775-15784)。Hck, Fgr和Lyn已确认为髓性白细胞中整联蛋白信号转导的重要介导物(Lowell et al. , J. Leukoc.Biol. , (1999)，65，313)。因此，抑制这些激酶介导物可以用于治疗炎症 (Boschelli et al. , Drugs of the Future UOOO)，25 (7)，717)。据报告Syk是酪氨酸激酶，其在细胞去粒和嗜酸性粒细胞活化中发挥关键作用， 并且Syk激酶牵涉于各种过敏性疾患尤其是哮喘中(Taylor et al. , Mol. Cell. Biol. (1995)，15,4149)。BCR-ABL编码BCR-AEL蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90%中和急性成淋巴细胞白血病(ALL)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶春林，王庆伟，L·纳兰，T·波拉特，D·侯，N·P·德塞，
申请(专利权)人：加利福尼亚资本权益有限责任公司，
类型：发明
国别省市：