包含含有皂苷的佐剂的新疫苗制剂制造技术

本发明专利技术提供在细菌或病毒悬浮液，尤其浓缩的及非-纯化的(粗产物提取物)或最低限度纯化的那些的存在下具有增加的稳定性的新水包油(O/W)乳剂。本发明专利技术的乳剂可发挥用于递送包含至少一种免疫原的药物组合物的媒质的作用，且所述免疫原尤其是选自下列的免疫原：灭活的病原体，减毒的病原体，亚基，重组表达载体，及质粒或其组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含含有皂苷的佐剂的新疫苗制剂
本专利技术涉及水包油乳剂，它们作为佐剂的使用，及包含所述乳剂的药学，免疫学或疫苗组合物。【援引加入】本申请要求2009年9月10日提交的美国临时专利申请No.61/241,171的优先权，且还参考下列专利申请：2008年2月7日提交的美国专利申请No.12/027,776，2004年7月26日提交的美国专利申请No.10/899,181，现在授权的美国专利7,371,395，及2003年7月24日提交的美国临时专利申请No.60/490,345。上述申请，及它们中或它们的审查期间引用的全部文献(“申请人引用的文献”)和申请人引用的文献中引用的或参考的全部文献，及本文引用的或参考的全部文献(“本文引用的文献”)，及本文引用的文献中引用的或参考的全部文献，以及本文或通过引用并入本文的任何文献中提及的任何产品的任何制造商的使用说明，描述，产物说明书，及产物印刷品均通过引用并入本文，且可在本专利技术的实践中采用。
技术介绍
熟知疫苗中佐剂的使用。佐剂是当与疫苗抗原组合时，相比由疫苗抗原单独诱导的应答，增加对疫苗抗原的免疫应答的化合物。促进抗原免疫原性的策略之中尤其是：致使疫苗抗原成粒子的策略，多聚化或乳化疫苗抗原的策略，包裹疫苗抗原的方法，增加宿主先天性细胞因子应答的方式，及使疫苗抗原靶向抗原呈递细胞的方法(Nossal，1999，In：FundamentalImmunology.Paul(Ed.)，Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，Pa.；Vogel和Powell，1995，In：VaccineDesign.TheSubunitandAdiuvantApproach.Powell和Newman(Eds.)，PlenumPress，NY，N.Y.p.141)。因为佐剂在改善疫苗抗原的免疫原性中起到必要的作用，疫苗制剂中佐剂的使用已实际上是普遍存在的(Nossal，1999，见上；Vogel和Powell，1995，见上；也见PCT公开WO97/18837，将它们的教导通过引用并入本文)。本领域中熟知的常规佐剂性质多样。它们可，例如，由水不溶性无机盐，脂质体，微团或乳剂组成，即弗氏佐剂。其他佐剂可见于以上提及的Vogel和Powell，1995。尽管无佐剂作用的单一机理，必要的特征是它们相比由疫苗抗原单独诱导的应答显著增加对疫苗抗原的免疫应答的能力(Nossal，1999，见上；Vogel和Powell，1995，见上)。在这点上，一些佐剂在增加体液免疫应答中更有效；其他佐剂在增加细胞-介导的免疫应答中更有效(Vogel和Powell，1995，见上)；及再一组的佐剂增加针对疫苗抗原的体液和细胞-介导的免疫应答(Vogel和Powell，1995，见上)。一般而言，疫苗制剂中使用的乳剂包含油，水溶液和表面活性剂的混合物。一些乳剂合并亲脂性表面活性剂诸如SPAN和亲水表面活性剂诸如TWEEN但是，可用作为疫苗佐剂使用的乳剂观察到稳定性问题，尤其是存储或运输期间。当这些组合物含有浓缩的免疫原，尤其非-纯化的浓缩的免疫原时尤其如此。一般而言，这是在灭活的(杀的)疫苗中使用的佐剂的情况。此问题在多价疫苗组合物中甚至更显著，因为免疫原在相同体积的稀释剂中更浓缩。佐剂使用的另一问题与不利的事件诸如毒性或在注射位点处局部发炎的风险关联。例如，可在注射之后产生局部炎性应答和/或肉芽肿。为了限制该不利的反应，可减少乳剂中的表面活性剂和其他组分；但是，所述减小可然后导致疫苗组合物的稳定性的降低。因此，有对含有该具有增加的安全性和稳定性的佐剂的新佐剂和疫苗组合物的需求。【专利技术概述】在第1实施方式中，本专利技术提供在细菌或病毒悬浮液，尤其浓缩的及非-纯化的或弱地纯化的那些的存在下具有增加的稳定性的新水包油(O/W)乳剂。本专利技术的另一实施方式提供稳定的，安全和容易可施用的，尤其是可注射的，作为用于包含至少一种活性成分的药物组合物的递送的媒质的O/W乳剂，所述活性成分可为，更具体而言，免疫原。本专利技术的再一实施方式提供稳定的，安全和可注射的作为用于增加由免疫原诱导的免疫应答的佐剂的O/W乳剂。尤其是，本专利技术提供当在含有免疫原的疫苗组合物中使用时，增加受疫苗接种者的对于免疫原的细胞免疫应答，体液免疫应答或，优选二者的新佐剂。本专利技术的再一实施方式提供包含O/W乳剂的稳定的，安全和免疫原性组合物或疫苗。本专利技术的进一步实施方式提供使用本专利技术的佐剂制造疫苗组合物的方法；由此获得的疫苗组合物；及使用所述疫苗组合物的方法。本专利技术的再一实施方式提供包含一或更多瓶的试剂盒。在一实施方式中，试剂盒包含含有本专利技术的佐剂和免疫原或其他药物产物的1瓶。在再一实施方式中，试剂盒在第1瓶包含免疫原或其他药物产物，及在第2瓶包含根据本专利技术制备的佐剂，佐剂被设计为在使用之前与免疫原或其他疫苗产物混合。在一实施方式中，本专利技术提供可注射的水包油(O/W)乳剂，其包含：(1)包含免疫原的水溶液；(2)包含亲水离子表面活性剂诸如皂苷的水溶液(3)包含氢氧化铝的任选的水溶液(4)矿物油；(5)非-离子亲脂性表面活性剂；(6)包含乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸二酯的具有低HLB值的非-离子亲水表面活性剂(通常具有11和13之间的HLB值)。在另一实施方式中，本专利技术提供可注射的水包油(O/W)乳剂，其包含：(1)包含免疫原的水溶液；(2)包含亲水离子表面活性剂诸如皂苷的水溶液(3)矿物油；(4)非-离子亲脂性表面活性剂；(5)包含乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸二酯的具有低HLB值的非-离子亲水表面活性剂(通常具有11和13之间的HLB值)。在另一实施方式中，本专利技术提供可注射的水包油(O/W)乳剂，其包含：(1)包含免疫原的水溶液；(2)包含亲水离子表面活性剂诸如皂苷的水溶液(3)包含氢氧化铝的任选的水溶液(4)具有大于13和小于40，尤其是HLB≥13.5，及优选HLB≥14的高亲水-亲脂性平衡(HLB)值的非-离子亲水表面活性剂；(5)矿物油；(6)非-离子亲脂性表面活性剂；(7)具有低HLB值(约9～约13的HLB值)的非-离子亲水表面活性剂。在另一实施方式中，本专利技术提供可注射的水包油(O/W)乳剂，其包含：(1)包含免疫原的水溶液；(2)包含亲水离子表面活性剂诸如皂苷的水溶液(3)具有大于13和小于40，尤其是HLB≥13.5，及优选HLB≥14的高亲水-亲脂性平衡(HLB)值的非-离子亲水表面活性剂；(4)矿物油；(5)非-离子亲脂性表面活性剂；(6)具有低HLB值(约9～约13的HLB值)的非-离子亲水表面活性剂。在再一实施方式中，本专利技术提供包含含有适合于在受疫苗接种者中引发免疫学应答的至少一种免疫原的新乳剂的疫苗组合物。本专利技术还提供乳剂作为用于增加由免疫原诱导的免疫应答，尤其是，用于增加细胞应答，体液应答或优选二者的佐剂的组合物。在另一实施方式中，本专利技术提供制造疫苗组合物的方法，其中将免疫原，尤其干形式的免疫原，其可例如，通过冷冻干燥或通过玻璃化获得，或在水溶液中的免疫原，尤其其中所述干形式或所述水溶液额外地包含离子表面活性剂，例如皂苷，及任选地额外地包含氢氧化铝，与本专利技术的佐剂混合。免疫原可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.10 US 61/241,1711.疫苗组合物，其包含可注射的水包油乳剂，其中包含：(i)包含至少一种免疫原的水溶液，所述至少一种免疫原包括口蹄疫病毒；(ii)包含皂苷的水溶液，其中皂苷的浓度为0.7mg/剂量至2.7mg/剂量；(iii)包含氢氧化铝的水溶液，其中氢氧化铝的量为0.37％至0.42％(w/v)；(iv)矿物油，其以20％～40％(v/v)的浓度存在；(v)非-离子亲脂性表面活性剂，其中所述非-离子亲脂性表面活性剂以重量比乳剂体积(w/v)表示的0.1％～2.5％的浓度存在；(vi)具有13和40之间的高亲水-亲脂性平衡值的非-离子亲水表面活性剂，所述非-离子亲水表面活性剂选自乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸单酯，乙氧基化的脂肪酸及其组合，其中所述高亲水-亲脂性平衡非-离子亲水表面活性剂以重量比乳剂体积(w/v)表示的0.1～1.5％的浓度存在；以及(vii)具有9和13之间的低亲水-亲脂性平衡值的非-离子亲水表面活性剂，所述非-离子亲水表面活性剂选自乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸三酯，乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸二酯，乙氧基化的山梨糖醇酐脂肪酸单酯，乙氧基化的脂肪酸，乙氧基化的蓖麻油和其组合，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·F·德特拉斯，G·利加特，
申请(专利权)人：梅里亚有限公司，
类型：发明
国别省市：