作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物制造技术

出乎意料地发现式I化合物或其可药用盐是PI3K-p110δ的抑制剂，并因而在治疗中有用，其中：W是O、N-H、N-(C1～C10烷基)或S；X各自独立地是CH或N；R1是含有至少1个选自N或O的杂原子的、饱和或不饱和的、任选取代的5至7元杂环；R2是(LQ)mY；并且R3各自独立地是H、C1～C10烷基、芳基或杂芳基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物
本专利技术涉及发挥IA类磷酸肌醇3-激酶(PI3K-p110δ)抑制剂作用的用于治疗癌症、免疫和炎性疾病的新化合物。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成参与信号转导途径网络调节的脂质激酶家族，所述信号转导途径控制一系列细胞过程。根据其底物特异性，PI3K分为三个不同的亚族，称为I、II和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚基p85α、p85β或p55δ之一复合的p110α、p110β或p110δ催化亚基。IA类PI3K通过受体酪氨酸激酶、抗原受体、G蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体而激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI(3，4，5)P3)，其为激活下游靶标AKT的第二信使。AKT生物激活的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长，并且存在显著的证据表明，在多种人癌症中，PI3K/AKT通路是失调的。此外，PI3K活性涉及内分泌、心血管疾病、免疫疾病和炎症。已确定PI3K-p110δ在免疫和炎性细胞的募集和活化中发挥至关重要的作用。PI3K-p110δ还在多种人肿瘤中上调，并在肿瘤细胞增殖和存活中发挥关键作用。能够调节p110δ活性的化合物在癌症以及免疫和炎性疾病中具有重要的治疗潜力。WO2006/046035描述了具有PI3K抑制剂活性的稠合嘧啶。本文中公开的化合物表现出对Ia类PI3K(特别是p110δ)的选择性。
技术实现思路
本专利技术是式I化合物或其可药用盐：其中：W是O、N-H、N-(C1～C10烷基)或S；X各自独立地是CH或N；R1是饱和或不饱和的、任选取代的、含有至少1个选自N或O的杂原子的5至7元杂环；R2是(LQ)mY；L各自独立地是直接的键、C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、亚芳基或C3～C10环亚烷基；Q各自独立地是直接的键、杂亚芳基、杂环连接基(linker)、-O-、-NR3-、-C(O)-、-C(O)NR3-、-SO2-、-SO2-NR3-、-N-C(O)-NR3-、-N-SO2-NR3、卤素、-C(卤素)a(R3(2-a))-、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环连接基；m是0至5；Y是H、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、芳基、C3～C10环烷基、杂环、杂芳基、-OR3、-N(R3)2、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2、-SO2-R3、-SO2-N(R3)2、-N-C(O)-N(R3)2、-N-SO2-N(R3)2、卤素、-C(卤素)bR3(3-b)、-CN、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环；b是1至3；a是1或2；和R3各自独立地是H、C1～C10烷基、芳基或杂芳基。出乎意外地发现这些化合物是PI3K-p110δ的抑制剂。本文中公开的一些化合物还可抑制PI3K-p110β。具体实施方式本文中使用的烷基意为可为直链或支链的C1～C10烷基。优选地，其是C1～C6烷基结构部分。更优选地，其是C1～C4烷基结构部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可以是二价的，例如亚丙基。本文中使用的环烷基含有3至10个碳原子。其可以是一价或二价的。本文中使用的烯基意为C2～C10烯基基团。优选地，其是C2～C6烯基基团。更优选地，其是C2～C4烯基基团。所述烯基基团可为单或二饱和的，更优选单饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。其可以是二价的，例如亚丙烯基。本文中使用的炔基是可为直链或支链的C2～C10炔基基团。优选地，其为C2～C4炔基或结构部分。其可以是二价的。每个C1～C10烷基、C2～C10烯基和C2～C10炔基基团可任选地彼此取代，即C1～C10烷基任选地被C2～C10烯基取代。其还可任选地被芳基、环烷基(优选地C3～C10)、芳基或杂芳基取代。本文中使用的芳基意为单环、双环或三环的一价或二价芳香基团(例如，苯基、二苯基、萘基、蒽基)，其可任选地被最多5个取代基取代，所述取代基优选选自：C1～C6烷基、羟基、C1～C3羟基烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氨基、C1～C3单烷基氨基、C1～C3双烷基氨基、C1～C3酰基氨基、C1～C3氨基烷基、单(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、双(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、C1～C3酰基氨基、C1～C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1～C3烷基氨基羰基、双C1～C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1～C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1～C3烷基氨基磺酰基和双C1～C3-烷基氨基磺酰基。本文中使用的杂芳基意为含有最多4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环的一价芳香基团(例如，噻唑基、四唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基)，所述基团任选地被最多三个取代基取代，所述取代基优选选自C1～C6烷基、羟基、C1～C3羟基烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氨基、C1～C3单烷基氨基、C1～C3双烷基氨基、C1～C3酰基氨基、C1～C3氨基烷基、单(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、双(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、C1～C3酰基氨基、C1～C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1～C3烷基氨基羰基、双C1～C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1～C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1～C3烷基氨基磺酰基和双C1～C3烷基氨基磺酰基。本文中使用的杂环是含有最多4个选自氧、氮和硫的杂原子的一价或二价碳环基团。本文中使用的词语“连接基”意味着二价。如果杂环是二价连接基，则所述杂环可通过碳原子或通过杂原子(例如N)连接至邻近的基团。杂环可为单或双饱和的。所述基团可任选地被最多三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1～C6烷基、羟基、C1～C3羟基烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氨基、C1～C3单烷基氨基、C1～C3双烷基氨基、C1～C3酰基氨基、C1～C3氨基烷基、单(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、双(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、C1～C3酰基氨基、C1～C3烷基磺酰基氨基、卤素(例如F)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1～C3烷基氨基羰基、双C1～C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1～C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1～C3烷基氨基磺酰基和双C1～C3烷基氨基磺酰基。本文中使用的上述基团可为其亚基形式。这意指该基团是二价的(即连接基)。在一个优选的实施方案中，R1代表以下任何结构：优选地，W是S。更优选地，W是O。如通式I所描述的那样，R2可与芳基基团上任何合适的原子相连。优选地，其与2或3位的原子相连，如下所示：其还可与1或4位的原子相连。优选地，本专利技术的化合物具有以下结构：如上所示，任何R2和R3基团的位置并不重要，只要所述基团必须与特定芳基系统相连。换句话说，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.08.20 GB 0914594.7;2010.04.01 GB 1005584.61.下式化合物或其可药用盐：其中：W是O；X各自独立地是CH或N；R2是(LQ)mY；L各自独立地是直接的键、C1～C10亚烷基或C2～C10亚烯基；Q各自独立地是直接的键、-O-、-NR3-、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环连接基；m是1或2；Y是H、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2、卤素、-CN、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环；和R3各自独立地是H或C1～C10烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中R2位于位置3，并且其中R2不为氢。3.根据权利要求1的化合物，其具有以下结构：4.根据权利要求3的化合物，其中R2不为氢并且其中R2连接于原子3。5.根据权利要求1或2的化合物，其中与6,5-环系相连的两个R3基团都是H。6.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是-...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬·约瑟夫·沙特尔沃思，亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔，托马斯·詹姆斯·希尔，弗兰克·亚历山大·席尔瓦，
申请(专利权)人：卡鲁斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：