包含磷酸肌醇3-激酶抑制剂和第二抗增殖剂的组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐以及至少一种第二试剂的组合，所述第二试剂选自信号传导途径抑制剂、肿瘤免疫治疗剂、抑制BCL2家族蛋白的试剂、抑制Mcl

【技术实现步骤摘要】
包含磷酸肌醇3
‑
激酶抑制剂和第二抗增殖剂的组合物
专利

[0001]本专利技术涉及新型组合，该组合包含与其他特定抗肿瘤化合物组合的作为IA类磷酸肌醇3
‑
激酶酶(PI3K
‑
p110δ和PI3K
‑
p110β)的抑制剂的化合物。这种组合可用于癌症的治疗。
[0002]专利技术背景
[0003]磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)构成了参与控制一系列细胞过程的信号转导通路网络的调节的脂质激酶家族。基于其底物的特异性，PI3K分为三个不同的亚家族，称为I类、II类和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚基p85α、p85β或p55δ之一复合的p110α、p110β或p110δ催化亚基。IA类PI3K通过受体酪氨酸激酶、抗原受体、G
‑
蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇
‑
3,4,5
‑
三磷酸盐(PI(3,4,5)P3)，其是激活下游靶AKT的第二信使。AKT生物活化的结果包括肿瘤细胞进展、肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞存活和生长，并且存在大量的证据表明在许多的人类癌症中PI3K/AKT通路被异常调节。此外，PI3K活性已涉及内分泌学、心血管疾病、免疫失调及炎症。已经确定PI3K
‑
p110δ在免疫细胞和炎性细胞的募集和活化中起着关键性作用。PI3K
‑
p110δ还在许多的人类肿瘤中上调并且在肿瘤细胞增殖和存活中起着关键作用。
[0004]能够调节p110β和p110δ活性的化合物在癌症及免疫失调和炎性病症中具有重要的治疗潜力。
[0005]专利技术概述
[0006]本专利技术部分涉及某些PI3K化合物和某些其他抗肿瘤化合物的组合。这些组合可以是协同的并且因此可以相对于单独的组分提供改进。例如，这些组合可以允许施用较低的剂量。本专利技术至少部分基于本文呈现的数据。
[0007]本文公开的某些PI3K抑制剂还公开于PCT/GB2015/050396(其至2015年8月19日止还未公开，并且其内容通过引用并入本文)。相比于WO2011/021038(其也通过引用并入本文)中描述的化合物，本文公开的某些PI3K抑制剂可以具有增大的活性和/或生物利用度。
[0008]本专利技术部分涉及某些PI3K抑制剂与某些抗肿瘤剂的组合。
[0009]因此，本专利技术是药物组合物，其包含式I的PI3K抑制剂：
[0010][0011]或其药物可接受的盐，其中：
[0012]W为O、N
‑
H、N
‑
(C1‑
C
10
烷基)或S；
[0013]各个X每次出现时独立地选自CH、CR3或N；
[0014]R1为5元至7元的饱和或不饱和的、任选取代的杂环，所述杂环含有选自N或O的至少1个杂原子；
[0015]R2为L
‑
Y；
[0016]各个L选自化学键、C1‑
C
10
亚烷基、C2‑
C
10
亚烯基和C2‑
C
10
亚炔基；
[0017]Y为任选取代的稠合、桥连或螺环的非芳香族杂环，所述非芳香族杂环含有各自独立地选自N或O的至多4个杂原子(例如，一个杂原子、两个杂原子、三个杂原子或四个杂原子)，且总计包含5至12个碳原子或杂原子；以及
[0018]各个R3独立地为H、C1‑
C
10
烷基、卤素、氟代C1‑
C
10
烷基、O
‑
C1‑
C
10
烷基、
‑
NH
‑
C1‑
C
10
烷基、S
‑
C1‑
C
10
烷基、O
‑
氟代C1‑
C
10
烷基、NH
‑
酰基、NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C
10
烷基、C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C
10
烷基、芳基或杂芳基；
[0019]与以下的组合
[0020]选自信号转导途径抑制剂、肿瘤免疫治疗剂、抑制BCL2家族蛋白的试剂、抑制Mcl
‑
1的试剂、蛋白酶体抑制剂、聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、芳香化酶抑制剂、常规细胞毒性试剂或选自阿比特龙、ARN
‑
509和MYC抑制剂的其他试剂中的至少一种试剂。
[0021]优选实施方案描述
[0022]定义
[0023]如本文所使用，“烷基”意指C1‑
C
10
烷基，其可以是直链的或支链的。优选地，其为C1‑
C6烷基部分。更优选地，其为C1‑
C4烷基部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可以是二价的，例如亚丙基。
[0024]如本文所使用，“烯基”意指C2‑
C
10
烯基。优选地，其为C2‑
C6烯基。更优选地，其为C2‑
C4烯基。所述烯基可以是单饱和的或双饱和的，更优选为单饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1
‑
丙烯基、异丙烯基和1
‑
丁烯基。其可以是二价的，例如亚丙烯基。
[0025]如本文所使用，“炔基”为C2‑
C
10
炔基，其可以是直链或支链的。优选地，其为C2‑
C4炔基或部分。其可以是二价的。
[0026]C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基和C2‑
C
10
炔基中的每一个可以被彼此任选取代，即，C1‑
C
10
烷基被C2‑
C
10
烯基任选取代。它们也可以被芳基、环烷基(优选为C3‑
C
10
)、芳基或杂芳基任选取代。它们也可以被卤素(例如F、Cl)、NH2、NO2或羟基取代。优选地，它们可以被至多10个卤素原子或更优选至多5个卤素原子取代。例如，它们可以被1个卤素原子、2个卤素原子、3个卤素原子、4个卤素原子或5个卤素原子取代。优选地，所述卤素为氟。例如，它们可以被CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3取代。
[0027]如本文所使用，术语“氟代C1‑
C
10
烷基”意指被一个或多个氟原子取代的C1‑
C
10
烷基。优选地，一个氟原子、两个氟原子、三个氟原子、四个氟原子或五个氟原子。“氟代C1‑
C
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合物，包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐以及至少一种第二试剂的组合，所述第二试剂选自信号传导途径抑制剂、肿瘤免疫治疗剂、抑制BCL2家族蛋白的试剂、抑制Mcl
‑
1的试剂、蛋白酶体抑制剂、聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、芳香化酶抑制剂、常规细胞毒性试剂或选自阿比特龙、ARN
‑
509和MYC抑制剂的其他试剂；式(I)或其药物可接受的盐，其中：W为O、N
‑
H、N
‑
(C1‑
C
10
烷基)或S；各个X独立地为CH或N；R1为5元至7元的饱和或不饱和的、任选取代的杂环，所述杂环含有选自N或O的至少1个杂原子；R2为LY；各个L为化学键、C1‑
C
10
亚烷基、C2‑
C
10
亚烯基或C2‑
C
10
亚炔基；Y为任选取代的稠合、桥连或螺环的非芳香族5元至12元杂环，所述杂环含有选自N或O的至多4个杂原子；并且各个R3独立地为H、C1‑
C
10
烷基、卤素、氟代C1‑
C
10
烷基、O
‑
C1‑
C
10
烷基、NH
‑
C1‑
C
10
烷基、S
‑
C1‑
C
10
烷基、O
‑
氟代C1‑
C
10
烷基、NH
‑
酰基、NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C
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烷基、C(O)
‑
NH
‑
C1‑
C
10
烷基、芳基或杂芳基。2.试剂盒，包含至少一种式I的化合物或其药物可接受的盐以及选自信号传导途径抑制剂、肿瘤免疫治疗剂、抑制BCL2家族蛋白的试剂、抑制Mcl
‑
1的试剂、蛋白酶体抑制剂、聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、芳香化酶抑制剂、常规细胞毒性试剂或选自阿比特龙、ARN
‑
509和MYC抑制剂的其他试剂中的至少一种试剂，作为用于在治疗中同时、顺序或单独使用的组合制剂。3.治疗或预防患者中的病况的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其药物可接受的盐以及至少一种第二试剂，所述第二试剂选自信号传导途径抑制剂、肿瘤免疫治疗剂、抑制BCL2家族蛋白的试剂、抑制Mcl
‑
1的...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：卡鲁斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：