作为脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的异噁唑啉制造技术

本发明专利技术提供式(I)的异噁唑啉FAAH抑制剂或其药学上可接受的形式，其中各G、Ra、Rb、Rc和Rd如本文中所定义。本发明专利技术还提供含有式(I)的化合物或其药学上可接受的形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明专利技术还提供治疗FAAH介导的病症的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请主张2009年5月18日提交的美国临时专利申请序列号61/179,280、61/179,283和61/179,285的优先权，在此将它们的全部内容以引用的方式并入本文中。背景脂肪酸酰胺水解酶(FAAH，也称为油酸酰胺水解酶和花生四烯酸乙醇胺酰胺水解酶)是一种用于水解包括花生四烯酸乙醇胺、油酰乙醇胺和棕榈酰乙醇胺在内的几种重要的内源性神经调节脂肪酸酰胺(FAA)的整合膜蛋白，并且与其调控密切关联。由于这些FAA与大麻素和辣椒素受体相互作用，因此它们经常被称为“内源性大麻素”或“内源性辣椒素”。在这一领域的最初兴趣集中在研发FAAH抑制剂以增大FAA的作用并减轻疼痛。进一步研究发现，FAAH抑制剂通过FAA与独特的细胞外和细胞内受体的相互作用可用于治疗各种病症，包括但不限于炎症、代谢紊乱(例如，与肥胖有关的病症和消耗性病症如恶病质和厌食)、中枢神经系统的紊乱(例如，与神经毒性和/或神经损伤相关的紊乱、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、运动障碍如基底神经节紊乱、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症、癫痫、精神障碍如焦虑、抑郁、学习障碍和精神分裂症、睡眠障碍如失眠、恶心和/或呕吐以及吸毒)、心脏疾病(例如，高血压、循环系统休克、心肌缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化)和青光眼(Pacher等人，“The Endocannabinoid System as an Emerging Target ofPharmacotherapy”Pharmacological Reviews(2006)58：389-462；Pillarisetti等人，“Pain and Beyond：Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hydrolase inCardiovascular and Metabolic Diseases”Drug Discovery Today(2009)597：1-14)。综述本专利技术提供式(I)的异噁唑啉FAAH抑制剂化合物：或其药学上可接受的形式，其中：(i)每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自C6-14芳基；(ii)每个Ra、Rb和Rc独立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自3-14元杂环基和5-14元杂芳基；(iii)Ra和Rd连接形成C3-10碳环基或3-14元杂环基稠环，和Rb和Rc独立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基；或(iv)Rc和Rd连接形成C3-10碳环基或3-14元杂环基螺稠环，和Ra和Rb独立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基；L是共价键或二价C1-6烃基，其中L的1个、2个或3个亚甲基单元任选且独立地用一个或多个氧、硫或氮原子代替；G选自-CN、-NO2、-S(＝O)Re、-SO2Re、-SO2NRfRe、-PO2Re、-PO2ORe、-PO2NRfRe、-(C＝O)Re、-(C＝O)ORe、-(C＝O)NRfRe、-Br、-I、-F、-Cl、-ORe、-ONRfRe、-ONRf(C＝O)Re、-ONRfSO2Re、-ONRfPO2Re、-ONRfPO2ORe、-SRe、-OSO2Re、-NRfSO2Re、-OPO2Re、-OPO2ORe、-NRfPO2Re、-NRfPO2ORe、-OPO2NRfRe、-O(C＝O)Re、-O(C＝O)ORe、-NRfRe、-NRf(C＝O)Re、-NRf(C＝O)ORe、-O(C＝O)NRfRe、-NRf(C＝NRf)NRfRe、-O(C＝NRf)NRfRe、-NRf(C＝NRf)ORe、-[N(Rf)2Re]+X-，其中X-是抗衡离子；每个Re选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、C6-14芳基、3-14元杂环基和5-14元杂芳基；与氮原子连接的每个Rf独立地选自-H、C1-10烷基或氨基保护基；或Re和Rf连接形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环。本专利技术还提供含有式(I)的化合物或其药学上可接受的形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本专利技术还提供治疗个体中FAAH介导的病症的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的形式。在下文的详细说明和实施例中阐明了本专利技术的其他实施方案的细节。本专利技术的其他特征、目的和优点将从详细说明和权利要求书中显而易见。定义下文将更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版内页鉴别，并且特定官能团一般是按本文所述定义的。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于以下文献中：Organic Chemistry，Thomas Sorrell，Universlty Science Books，Sausalito，1999；Smith和March March′s AdvancedOrganic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。本专利技术的某些化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以以例如对映异构体和/或非对映异构体等各种异构体形式存在。因此，本文提供的化合物可以是单种对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和一种或多种立体异构体富集的混合物。在某些实施方案中，本专利技术的化合物是对映体纯化合物。在某些其他实施方案中，提供立体异构体的混合物。此外，除非另作说明，否则如本文所述的某些化合物可以具有一个或多个双键，其可以作为顺式或反式或者E或Z异构体存在。本专利技术还涵盖作为基本上没有其他异构体的单种异构体的化合物，以及作为各种异构体混合物(例如，E或Z异构体的外消旋混合物或者一种E或Z异构体富集的混合物)的化合物。术语“对映异构体富集的”、“对映异构体纯的”和“非外消旋的”在本文中互换使用，是指这样的组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.18 US 61/179,285;2009.05.18 US 61/179,280;1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的形式，其中：
(i)每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基，Rd是
基团-L-Z，和Z选自C6-14芳基；
(ii)每个Ra、Rb和Rc独立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自3-14元杂环基和5-14元杂芳基；
(iii)Ra和Rd连接形成C3-10碳环基或3-14元杂环基稠环，和Rb和Rc独立
地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基；或
(iv)Rc和Rd连接形成C3-10碳环基或3-14元杂环基螺稠环，和Ra和Rb独
立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基；
L是共价键或二价C1-6烃基，其中L的1个、2个或3个亚甲基单元任选
且独立地用一个或多个氧、硫或氮原子代替；
G选自-CN、-NO2、-S(＝O)Re、-SO2Re、-SO2NRfRe、-PO2Re、-PO2ORe、
-PO2NRfRe、-(C＝O)Re、-(C＝O)ORe、-(C＝O)NRfRe、-Br、-I、-F、-Cl、-ORe、
-ONRfRe、-ONRf(C＝O)Re、-ONRfSO2Re、-ONRfPO2Re、-ONRfPO2ORe、-SRe、
-OSO2Re、-NRfSO2Re、-OPO2Re、-OPO2ORe、-NRfPO2Re、-NRfPO2ORe、
-OPO2NRfRe、-O(C＝O)Re、-O(C＝O)ORe、-NRfRe、-NRf(C＝O)Re、-NRf(C＝O)ORe、
-O(C＝O)NRfRe、-NRf(C＝NRf)NRfRe、-O(C＝NRf)NRfRe、-NRf(C＝NRf)ORe、
-[N(Rf)2Re]+X-，其中X-是抗衡离子；和
每个Re选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、C6-14芳基、
3-14元杂环基和5-14元杂芳基；与氮原子连接的每个Rf独立地选自-H、C1-10烷基或氨基保护基；或Re和Rf连接形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、
C1-10烷基和C1-10全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自C6-14芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、
C1-10烷基和C1-10全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自3-14元杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、
C1-10烷基和C1-10全卤代烷基，Rd是基团-L-Z，和Z选自5-14元杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中L是共价键或L是二价C1-6烃基，
其中L的1个、2个或3个亚甲基单元用一个或多个氧原子代替。
6.如权利要求5所述的化合物，其中L是共价键。
7.如权利要求5所述的化合物，其中L是未取代的二价C1-6烃基，其中
L的1个亚甲基单元用氧原子代替。
8.如权利要求5所述的化合物，其中L是-O-。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc独立地选自-H、C1-3烷基和C1-3全卤代烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Rc独立地选自-H、
-CH3和-CF3。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Ra和Rb是-H且Rc选自-CH3和
-CF3。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Rb和Rc是-H且Ra选自-CH3和
-CF3。
13.如权利要求10所述的化合物，其中每个Ra、Rb和Rc是-H。
14.如权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rd连接形成C3-10碳环基稠环，
和Rb和Rc独立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Rb和Rc都是-H。
16.如权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rd连接形成3-14元杂环基稠
环，和Rb和Rc独立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中Rb和Rc都是-H。
18.如权利要求1所述的化合物，其中Rc和Rd连接形成C3-10碳环基螺稠
环，和Ra和Rb独立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中Ra和Rb都是-H。
20.如权利要求1所述的化合物，其中Rc和Rd连接形成3-14元杂环基螺
稠环，和Ra和Rb独立地选自-H、C1-10烷基和C1-10全卤代烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Ra和Rb都是-H。
22.如权利要求2所述的化合物，其中Z是苯基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式；
其中z是0、1、2、3、4或5；和
每个R15独立地选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘(-I)、-CN、-NO2、-N3、
-SO2H、-SO3H、-OH、-OR16、-ON(R18)2、-N(R18)2、-N(R18)3+X-、-N(OR17)R18、
-SH、-SR16、-SSR17、-C(＝O)R16、-CO2H、-CHO、-C(OR17)2、-CO2R16、-OC(＝O)R16、
-OCO2R16、-C(＝O)N(R18)2、-OC(＝O)N(R18)2、-NR18C(＝O)R16、-NR18CO2R16、
-NR18C(＝O)N(R18)2、-C(＝NR18)R16、-C(＝NR18)OR16、-OC(＝NR18)R16、
-OC(＝NR18)OR16、-C(＝NR18)N(R18)2、-OC(＝NR18)N(R18)2、
-NR18C(＝NR18)N(R18)2、-C(＝O)NR18SO2R16、-NR18SO2R16、-SO2N(R18)2、-SO2R16、
-SO2OR16、-OSO2R16、-S(＝O)R16、-OS(＝O)R16、-Si(R16)3、-OSi(R16)3、
-C(＝S)N(R18)2、-C(＝O)SR16、-C(＝S)SR16、-SC(S)SR16、-P(＝O)2R16、-OP(＝O)2R16、
-P(＝O)(R16)2、-OP(＝O)(R16)2、-OP(＝O)(OR17)2、-P(＝O)2N(R18)、-OP(＝O)2N(R18)2、
-P(＝O)(NR18)2、-OP(＝O)(NR18)2、-NR18P(＝O)(OR17)2、-NR18P(＝O)(NR18)2、
-P(R17)2、-P(R17)3、-OP(R17)2、-OP(R17)3、-B(OR17)2、-BR16(OR17)、C1-10烷基、
C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-14碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基
和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；或两个相邻R15基团
用基团-O(C(R2)2)1-2O-代替，其中每个R2独立地是-H、C1-6烷基或卤素；
每个R16独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、
C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个
R19基团取代；
每个R18独立地选自氢、-OH、-OR16、-N(R17)2、-CN、-C(O)R16、-C(O)N(R17)2、
-CO2R16、-SO2R16、-C(＝NR17)OR16、-C(＝NR17)N(R17)2、-SO2N(R17)2、-SO2R17、
-SO2OR17、-SOR16、-C(＝S)N(R17)2、-C(＝O)SR17、-C(＝S)SR17、-P(＝O)2R16、
-P(＝O)(R16)2、-P(＝O)2N(R17)2、-P(＝O)(NR17)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、
C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳
基，或与氮原子连接的两个R17基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基
环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、
1、2、3、4或5个R19基团取代；
每个R17独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与氮原子
连接的两个R17基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷
基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4
或5个R19基团取代；
每个R19独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OR20、
-ON(R21)2、-N(R21)2、-N(R21)3+X-、-N(OR20)R21、-SH、-SR20、-SSR20、-C(＝O)R20、
-CO2H、-CO2R20、-OC(＝O)R20、-OCO2R20、-C(＝O)N(R21)2、-OC(＝O)N(R21)2、
-NR21C(＝O)R20、-NR21CO2R20、-NR21C(＝O)N(R21)2、-C(＝NR21)OR20、
-OC(＝NR21)R20、-OC(＝NR21)OR20、-C(＝NR21)N(R21)2、-OC(＝NR21)N(R21)2、
-NR21C(＝NR21)N(R21)2、-NR21SO2R20、-SO2N(R21)2、-SO2R20、-SO2OR20、
-OSO2R20、-S(＝O)R20、-Si(R20)3、-OSi(R20)3、-C(＝S)N(R21)2、-C(＝O)SR20、
-C(＝S)SR20、-SC(＝S)SR20、-P(＝O)2R20、-P(＝O)(R20)2、-OP(＝O)(R20)2、
-OP(＝O)(OR20)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环
基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、
碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代，
或两个偕(geminal)R19取代基可以共同形成＝O或＝S；
每个R20独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、
炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代；
每个R21独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或与氮原子连接的
两个R21基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个
R22基团取代；和
每个R22独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3X、-NH(C1-6烷基)2X、
-NH2(C1-6烷基)X、-NH3X、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、
-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、
-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、
-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、
-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、
-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、
-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷
基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、
C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(O)S(C1-6烷基)、C(＝S)SC1-6烷基、
-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、
-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-14芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕R22取代基可以
共同形成＝O或＝S；
其中X-是抗衡离子。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R15选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)
和碘(-I)、-OR16、-C(＝O)N(R18)2、-SO2N(R18)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、
C2-10烯基、C2-10炔基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔
基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代。
25.如权利要求23所述的化合物，其中z是1或2。
26.如权利要求25所述的化合物，其中z是1。
27.如权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
28.如权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式；
其中R16独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、
C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个
R19基团取代。
29.如权利要求28所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
30.如权利要求28所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
31.如权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
32.如权利要求25所述的化合物，其中z是2。
33.如权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
34.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
35.如权利要求4所述的化合物，其中Z是5-元杂芳基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式；
其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自CH、CR15、O、S、N或NR18，条件
是Y1、Y2、Y3和Y4中的至少一个选自O、S、N或NR18；和
每个R15独立地选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘(-I)、-CN、-NO2、-N3、
-SO2H、-SO3H、-OH、-OR16、-ON(R18)2、-N(R18)2、-N(R18)3+X-、-N(OR17)R18、
-SH、-SR16、-SSR17、-C(＝O)R16、-CO2H、-CHO、-C(OR17)2、-CO2R16、-OC(＝O)R16、
-OCO2R16、-C(＝O)N(R18)2、-OC(＝O)N(R18)2、-NR18C(＝O)R16、-NR18CO2R16、
-NR18C(＝O)N(R18)2、-C(＝NR18)R16、-C(＝NR18)OR16、-OC(＝NR18)R16、
-OC(＝NR18)OR16、-C(＝NR18)N(R18)2、-OC(＝NR18)N(R18)2、
-NR18C(＝NR18)N(R18)2、-C(＝O)NR18SO2R16、-NR18SO2R16、-SO2N(R18)2、-SO2R16、
-SO2OR16、-OSO2R16、-S(＝O)R16、-OS(＝O)R16、-Si(R16)3、-OSi(R16)3、
-C(＝S)N(R18)2、-C(＝O)SR16、-C(＝S)SR16、-SC(S)SR16、-P(＝O)2R16、-OP(＝O)2R16、
-P(＝O)(R16)2、-OP(＝O)(R16)2、-OP(＝O)(OR17)2、-P(＝O)2N(R18)2、-OP(＝O)2N(R18)2、
-P(＝O)(NR18)2、-OP(＝O)(NR18)2、-NR18P(＝O)(OR17)2、-NR18P(＝O)(NR18)2、
-P(R17)2、-P(R17)3、-OP(R17)2、-OP(R17)3、-B(OR17)2、-BR16(OR17)、C1-10烷基、
C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-14碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基
和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；或两个相邻R15基团
用基团-O(C(R2)2)1-2O-代替，其中每个R2独立地是-H、C1-6烷基或卤素；
每个R16独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、
C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个
R19基团取代；
每个R18独立地选自氢、-OH、-OR16、-N(R17)2、-CN、-C(＝O)R16、
-C(＝O)N(R17)2、-CO2R16、-SO2R16、-C(＝NR17)OR16、-C(＝NR17)N(R17)2、
-SO2N(R17)2、-SO2R17、-SO2OR17、-SOR16、-C(＝S)N(R17)2、-C(＝O)SR17、
-C(＝S)SR17、-P(＝O)2R16、-P(＝O)(R16)2、-P(＝O)2N(R17)2、-P(＝O)(NR17)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、
C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与氮原子连接的两个R17基团连接形成3-14元
杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、
芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；
每个R17独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与氮原子
连接的两个R17基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷
基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4
或5个R19基团取代；
每个R19独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OR20、
-ON(R21)2、-N(R21)2、-N(R21)3+X-、-N(OR20)R21、-SH、-SR20、-SSR20、-C(＝O)R20、
-CO2H、-CO2R20、-OC(＝O)R20、-OCO2R20、-C(＝O)N(R21)2、-OC(＝O)N(R21)2、
-NR21C(＝O)R20、-NR21CO2R20、-NR21C(＝O)N(R21)2、-C(＝NR21)OR20、
-OC(＝NR21)R20、-OC(＝NR21)OR20、-C(＝NR21)N(R21)2、-OC(＝NR21)N(R21)2、
-NR21C(＝NR21)N(R21)2、-NR21SO2R20、-SO2N(R21)2、-SO2R20、-SO2OR20、
-OSO2R20、-S(＝O)R20、-Si(R20)3、-OSi(R20)3、-C(＝S)N(R21)2、-C(＝O)SR20、
-C(＝S)SR20、-SC(＝S)SR20、-P(＝O)2R20、-P(＝O)(R20)2、-OP(＝O)(R20)2、
-OP(＝O)(OR20)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环
基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、
碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代，
或两个偕R19取代基可以共同形成＝O或＝S；
每个R20独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、
炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代；
每个R21独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或与氮原子连接的
两个R21基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个
R22基团取代；和
每个R22独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3X、-NH(C1-6烷基)2X、
-NH2(C1-6烷基)X、-NH3X、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、
-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、
-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、
-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、
-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、
-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、
-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷
基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、
C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、C(＝S)SC1-6烷基、
-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、
-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-14芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕R22取代基可以
共同形成＝O或＝S；
其中X-是抗衡离子。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R15选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)
和碘(-I)、-OR16、-C(＝O)N(R18)2、-SO2N(R18)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、
C2-10烯基、C2-10炔基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔
基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代。
38.如权利要求36所述的化合物，其中Y1是S，Y3是N，和Y2和Y4独
立地是CH或CR15。
39.如权利要求38所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
40.如权利要求36所述的化合物，其中Y1是S且每个Y2、Y3和Y4独立
地是CH或CR15。
41.如权利要求40所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
42.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式；
其中：
W20、W21、W22和W23独立地是CH2、CHR15、C(R15)2或NR18；
s是0、1或2；和
每个R15独立地选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘(-I)、-CN、-NO2、-N3、
-SO2H、-SO3H、-OH、-OR16、-ON(R18)2、-N(R18)2、-N(R18)3+X-、-N(OR17)R18、
-SH、-SR16、-SSR17、-C(＝O)R16、-CO2H、-CHO、-C(OR17)2、-CO2R16、-OC(＝O)R16、
-OCO2R16、-C(＝O)N(R18)2、-OC(＝O)N(R18)2、-NR18C(＝O)R16、-NR18CO2R16、
-NR18C(＝O)N(R18)2、-C(＝NR18)R16、-C(＝NR18)OR16、-OC(＝NR18)R16、
-OC(＝NR18)OR16、-C(＝NR18)N(R18)2、-OC(＝NR18)N(R18)2、
-NR18C(＝NR18)N(R18)2、-C(＝O)NR18SO2R16、-NR18SO2R16、-SO2N(R18)2、-SO2R16、
-SO2OR16、-OSO2R16、-S(＝O)R16、-OS(＝O)R16、-Si(R16)3、-OSi(R16)3、
-C(＝S)N(R18)2、-C(＝O)SR16、-C(＝S)SR16、-SC(S)SR16、-P(＝O)2R16、-OP(＝O)2R16、
-P(＝O)(R16)2、-OP(＝O)(R16)2、-OP(＝O)(OR17)2、-P(＝O)2N(R18)2、-OP(＝O)2N(R18)2、
-P(＝O)(NR18)2、-OP(＝O)(NR18)2、-NR18P(＝O)(OR17)2、-NR18P(＝O)(NR18)2、
-P(R17)2、-P(R17)3、-OP(R17)2、-OP(R17)3、-B(OR17)2、-BR16(OR17)、C1-10烷基、
C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-14碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基
和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；或两个相邻R15基团
用基团-O(C(R2)2)1-2O-代替，其中每个R2独立地是-H、C1-6烷基或卤素；
每个R16独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、
C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个
R19基团取代；
每个R18独立地选自氢、-OH、-OR16、-N(R17)2、-CN、-C(＝O)R16、
-C(＝O)N(R17)2、-CO2R16、-SO2R16、-C(＝NR17)OR16、-C(＝NR17)N(R17)2、
-SO2N(R17)2、-SO2R17、-SO2OR17、-SOR16、-C(＝S)N(R17)2、-C(＝O)SR17、
-C(＝S)SR17、-P(＝O)2R16、-P(＝O)(R16)2、-P(＝O)2N(R17)2、-P(＝O)(NR17)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、
C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与氮原子连接的两个R17基团连接形成3-14元
杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、
芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；
每个R17独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与氮原子
连接的两个R17基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷
基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4
或5个R19基团取代；
每个R19独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OR20、
-ON(R21)2、-N(R21)2、-N(R21)3+X-、-N(OR20)R21、-SH、-SR20、-SSR20、-C(＝O)R20、
-CO2H、-CO2R20、-OC(＝O)R20、-OCO2R20、-C(＝O)N(R21)2、-OC(＝O)N(R21)2、
-NR21C(＝O)R20、-NR21CO2R20、-NR21C(＝O)N(R21)2、-C(＝NR21)OR20、
-OC(＝NR21)R20、-OC(＝NR21)OR20、-C(＝NR21)N(R21)2、-OC(＝NR21)N(R21)2、
-NR21C(＝NR21)N(R21)2、-NR21SO2R20、-SO2N(R21)2、-SO2R20、-SO2OR20、
-OSO2R20、-S(＝O)R20、-Si(R20)3、-OSi(R20)3、-C(＝S)N(R21)2、-C(＝O)SR20、
-C(＝S)SR20、-SC(＝S)SR20、-P(＝O)2R20、-P(＝O)(R20)2、-OP(＝O)(R20)2、
-OP(＝O)(OR20)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环
基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、
碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代，
或两个偕R19取代基可以共同形成＝O或＝S；
每个R20独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、
炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R22基团取代；
每个R21独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或与氮原子连接的
两个R21基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个
R22基团取代；和
每个R22独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3X、-NH(C1-6烷基)2X、
-NH2(C1-6烷基)X、-NH3X、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、
-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、
-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、
-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、
-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、
-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、
-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷
基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、
C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、
-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、
-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕R22取代基可以
共同形成＝O或＝S；
其中X-是抗衡离子。
43.如权利要求42所述的化合物，其中s是0。
44.如权利要求42所述的化合物，其中W20、W21和W22独立地是CH2、
CHR15、C(R15)2或NR18。
45.如权利要求44所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式。
46.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的形式；
其中W24、W25、W26、W27、W28和W29独立地是CH2、CHR15、C(R15)2或NR18，或任选地其中W25和W26用稠合的C6芳基环或稠合的6-元杂芳基环
取代；t和v独立地是0或1；和
每个R15独立地选自氟(-F)、溴(-Br)、氯(-Cl)和碘(-I)、-CN、-NO2、-N3、
-SO2H、-SO3H、-OH、-OR16、-ON(R18)2、-N(R18)2、-N(R18)3+X-、-N(OR17)R18、
-SH、-SR16、-SSR17、-C(O)R16、-CO2H、-CHO、-C(OR17)2、-CO2R16、-OC(＝O)R16、
-OCO2R16、-C(＝O)N(R18)2、-OC(＝O)N(R18)2、-NR18C(＝O)R16、-NR18CO2R16、
-NR18C(＝O)N(R18)2、-C(＝NR18)R16、-C(＝NR18)OR16、-OC(＝NR18)R16、
-OC(＝NR18)OR16、-C(＝NR18)N(R18)2、-OC(＝NR18)N(R18)2、
-NR18C(＝NR18)N(R18)2、-C(＝O)NR18SO2R16、-NR18SO2R16、-SO2N(R18)2、-SO2R16、
-SO2OR16、-OSO2R16、-S(＝O)R16、-OS(＝O)R16、-Si(R16)3、-OSi(R16)3、
-C(＝S)N(R18)2、-C(＝O)SR16、-C(＝S)SR16、-SC(S)SR16、-P(＝O)2R16、-OP(＝O)2R16、
-P(＝O)(R16)2、-OP(＝O)(R16)2、-OP(＝O)(OR17)2、-P(＝O)2N(R18)、-OP(＝O)2N(R18)2、
-P(＝O)(NR18)2、-OP(＝O)(NR18)2、-NR18P(＝O)(OR17)2、-NR18P(＝O)(NR18)2、
-P(R17)2、-P(R17)3、-OP(R17)2、-OP(R17)3、-B(OR17)2、-BR16(OR17)、C1-10烷基、
C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-14碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基
和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个R19基团取代；或两个相邻R15基团
用基团-O(C(R2)2)1-2O-代替，其中每个R2独立地是-H、C1-6烷基或卤素；
每个R16独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、
C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个
R19基团取代；
每个R18独立地选自氢、-OH、-OR16、-N(R17)2、-CN、-C(＝O)R16、
-C(＝O)N(R17)2、-CO2R16、-SO2R16、-C(＝NR17)OR16、-C(＝NR17)N(R17)2、
-SO2N(R17)2、-SO2R17、-SO2OR17、-SOR16、-C(＝S)N(R17)2、-C(＝O)SR17、
-C(＝S)SR17、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·L·本克，阿尔弗雷多·C·卡斯特罗，劳伦斯·K·陈，凯瑟琳·A·埃文斯，路易斯·格勒涅尔，迈克尔·J·格罗根，伊夫·勒布朗，刘涛，斯特凡·佩卢索，丹尼尔·A·斯奈德，托马斯·T·帝比茨，
申请(专利权)人：无限药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：