【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合疗法本申请要求2016年6月24日提交的第62/354,637号美国临时申请的优先权,将其全部内容通过引用并入本文。背景磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号转导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K是细胞内脂质激酶的独特且保守的家族的成员,其使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化。PI3K家族包括15种激酶,其具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以产生(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3),其接合下游效应子,如AKT/PDK1途径中的那些,mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II类和III类PI3K通过合成3-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(3)P)和(3,4)-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4)P2),在细胞内运输中起关键作用。PI3K是控制细胞生长(mTORC1)或监测基因组完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。存在四种I类PI3K的哺乳动物亚型:PI3K-α、β、δ(Ia类PI3K)和PI3K-γ(Ib类PI3K)。这些酶催化PIP3的产生,导致对细胞存活、分化和功能重要的下游效应途径的活化。PI3K-α和PI3K-β广泛表达,是来自细胞表面受体的信号转导的重要介质。PI3K-α是最常见于癌症中的突变的亚型,并且在胰岛素信号转导和葡萄糖稳态中起作用(Knight等人Cell(2006)125(4):733–47;Vanhaesebroeck等人CurrentTopicMicrobiol.Immunol ...
【技术保护点】
1.一种治疗、管控或预防对象中的癌症的方法,包括向对象施用治疗有效量的PI3K抑制剂与第二治疗剂的组合,其中所述第二治疗剂为1)检查点调节剂,2)XPO1抑制剂,3)抗CD19抗体,4)TLR激动剂,5)STING激动剂,或6)Flt3配体,或其组合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.24 US 62/354,6371.一种治疗、管控或预防对象中的癌症的方法,包括向对象施用治疗有效量的PI3K抑制剂与第二治疗剂的组合,其中所述第二治疗剂为1)检查点调节剂,2)XPO1抑制剂,3)抗CD19抗体,4)TLR激动剂,5)STING激动剂,或6)Flt3配体,或其组合。2.权利要求1所述的方法,其中所述PI3K-抑制剂是PI3Kδ/γ双重抑制剂。3.权利要求1所述的方法,其中所述PI3K-抑制剂是具有以下结构的化合物1:或其药学上可接受的形式。4.权利要求1所述的方法,其中所述PI3K-抑制剂是PI3Kδ抑制剂。5.权利要求1所述的方法,其中所述PI3K-抑制剂是具有以下结构的艾代拉里斯:或其药学上可接受的形式。6.权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述第二治疗剂是检查点调节剂。7.权利要求6所述的方法,其中所述检查点调节剂是CTLA-4、CD80、CD86、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、半乳糖凝集素-3、BTLA、TIM3、GAL9、B7-H1、B7-H3、B7-H4、TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9、VISTA、GITR、HVEM、OX40、CD27、CD28、CD137.CGEN-15001T、CGEN-15022、CGEN-15027、CGEN-15049、CGEN-15052或CGEN-15092的调节剂。8.权利要求6所述的方法0,其中所述检查点调节剂是PD-1抑制剂。9.权利要求6所述的方法0,其中所述检查点调节剂是抗PD-1抗体。10.权利要求9所述的方法,其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗、帕姆单抗、皮地利珠单抗、AMP-514或AMP-224或其组合。11.权利要求10所述的方法,其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗。12.权利要求10所述的方法,其中所述抗PD-1抗体是帕姆单抗。13.权利要求6所述的方法,其中所述检查点调节剂是抗PD-L1抗体。14.权利要求13所述的方法,其中所述抗PD-L1抗体是MDX-1105、YW243.55.S70、MDPL3280A、MSB0010718C,或度伐单抗,或其组合。15.权利要求6所述的方法0,其中所述检查点调节剂是抗CTLA-4抗体。16.权利要求15所述的方法,其中所述抗CTLA-4抗体是曲美木单抗或易普利单抗,或其组合。17.权利要求16所述的方法,其中所述抗CTLA-4抗体是曲美木单抗。18.权利要求16所述的方法,其中所述抗CTLA-4抗体是易普利单抗。19.权利要求6所述的方法,其中所述检查点调节剂是LAG-3抑制剂。20.权利要求6所述的方法,其中所述检查点调节剂是TIM3抑制剂。21.权利要求6所述的方法,其中所述检查点调节剂是B7抑制剂。22.权利要求6所述的方法,其中所述检查点调节剂是IDO抑制剂。23.权利要求6所述的方法,其中所述检查点调节剂是OX40的激动剂。24.权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述第二治疗剂是XPO1抑制剂。25.权利要求24所述的方法,其中所述XPO1抑制剂是塞利尼索、KPT-251、KPT-276或SL-801,或其组合。26.权利要求25所述的方法,其中所述XPO1抑制剂是塞利尼索。27.权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述第二治疗剂是抗CD19抗体。28.权利要求27所述的方法,其中所述抗CD19抗体是博纳吐单抗。29.权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述第二治疗剂是TLR激动剂。30.权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述第二治疗剂是STING激动剂。31.权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述第二治疗剂是Flt3配体。32.权利要求1至31中任一项所述的方法,其中所述PI3K抑制剂和所述第二治疗剂是仅有的治疗活性成分。33.权利要求1至32中任一项所述的方法,其中所述PI3K抑制剂和所述第二治疗剂在单一剂型中。34.权利要求1至32中任一项所述的方法,其中所述PI3K抑制剂和所述第二治疗剂在分开的剂型中。35.权利要求1至34中任一项所述的方法,其中所述PI3K抑制剂和所述第二治疗剂的组合在治疗癌症中是协同的。36.权利要求1至35中任一项所述的方法,其中当所述PI3K抑制剂与所述第二治疗剂组合施用时,达到抑制水平所需的所述PI3K抑制剂的浓度比当所述PI3K抑制剂单独施用时低至少20%。37.权利要求1至36中任一项所述的方法,其中当所述第二治疗剂与所述PI3K抑制剂组合施用时,达到抑制水平所需的所述第二治疗剂的浓度比当所述第二治疗剂单独施用时低至少20%。38.权利要求1至37中任一项所述的方法,其中当所述PI3K抑制剂与所述第二治疗剂组合施用时,实现治疗作用的所述PI3K抑制剂的剂量比当所述PI3K抑制剂单独施用时低至少20%。39.权利要求1至38中任一项所述的方法,其中当所述第二治疗剂与所述PI3K抑制剂组合施用时,实现治疗作用的所述第二治疗剂的剂量比当所述第二治疗剂单独施用时低至少20%。40.权利要求1至39中任一项所述的方法,其中所述PI3K抑制剂与所述第二治疗剂的组合提供的抗癌作用大于使用相同剂量的PI3K抑制剂的单一疗法提供的抗癌作用。41.权利要求40所述的方法0,其中所述PI3K抑制剂与所述第二治疗剂的组合提供的抗癌作用比使用PI3K抑制剂或其药学上可接受的形式的单一疗法提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。42.权利要求1至41中任一项所述的方法,其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员:J·L·库托克,
申请(专利权)人:无限药品股份有限公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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