本发明专利技术涉及用于抑制c-Met蛋白激酶的式(I)的化合物。本发明专利技术还提供了包含式(I)的化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗增殖性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的
本专利技术涉及c-Me t选择性抑制剂。本专利技术还提供了包含c-Met抑制剂的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种增殖性疾病的方法。专利技术背景肝细胞生长因子(HGF)，也称作离散因子，是通过诱导有丝分裂发生和细胞运动性促进转化和肿瘤发育的多功能生长因子。此外，HGF通过刺激细胞运动性和通过各种信号传导途径侵入促进转移。为了产生细胞效应，HGF必须结合其受体c-Met，即受体酪氨酸激酶。由50千道尔顿(kDa)α-亚单位和145kDa α-亚单位组成的广泛表达的异型二聚体蛋白质c-Met(Maggiora等人，J.Cell Physiol.，173：183-186，1997)在大量百分比的人癌症中超表达并且在原发性肿瘤与转移灶之间的过渡过程中扩增。涉及c-Met超表达的各种癌包括，但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met还涉及动脉粥样硬化和肺纤维化。因此，对研发用作c-Met蛋白激酶受体抑制剂的化合物存在巨大需求。特别地，优选的化合物应具有对c-Met受体的高度亲和力且显示作为拮抗剂功能活性，同时显示对其他激酶受体或已知涉及不良反应的靶标几乎无亲和力。专利技术概述已经发现3-(喹啉-6-基)甲基-N-(1H-吡唑-3-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-6-胺类有效地抑制c-Met。<br>因此，本专利技术的特征在于具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5各自如本文其他部分所定义。本专利技术还提供了包含式I的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物。此外，本专利技术提供了治疗患者增殖性疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗有效剂量的式I的化合物或其药物组合物。专利技术详述定义和一般术语除非另作陈述，否则应使用本文所用的下列定义。就本专利技术的目的而言，按照元素周期表，CAS版和Handbook of Chemistry andPhysics，第75版，1994鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.，eds.John Wiley&Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。本专利技术化合物的描述在第一个方面中，本专利技术的特征在于下列式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-3脂族基团；R2是氢、氟或甲基；R3是氢、氟或甲基；R4各自独立地是氢或氟；且R5是氢、氯、环丙基或C1-4脂族基团，其任选地被1-3个氟原子取代。在一个实施方案中，R2是甲基且R3是氢。在另一个实施方案中，R2是氢且R3是甲基。在另一个实施方案中，R2和R3各自是氟。在本专利技术化合物的另一个实施方案中，R4是氢。在本专利技术化合物的另一个实施方案中，R1是甲基且R5是氢。在进一步的实施方案中，R1是甲基，R2和R3各自是氟且R4和R5各自是氢。在另一个实施方案中，化合物是盐酸盐。式I的化合物包括下列化合物：在另一个方面中，本专利技术的特征在于包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物。在一个实施方案中，该组合物包含另外的化疗剂或抗增殖剂、抗炎药、治疗动脉粥样硬化的药剂或治疗肺纤维化的药剂。在另一个方面中，本专利技术的特征在于治疗患者增殖性疾病或减轻其严重性的方法，所述方法包括给予所述患者足以治疗所述增殖性疾病或减轻其严重性用量的式I的化合物。在一个实施方案中，所述增殖性疾病是转移癌。在另一个实施方案中，所述增殖性疾病是胶质母细胞瘤；肝细胞癌；胃癌；或选自结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌或肺癌的癌症。在另一个实施方案中，所述增殖性疾病是转移癌。本专利技术化合物的组合物、制剂和给药在另一个方面中，本专利技术提供了包含式I的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在一个实施方案中，本专利技术组合物中化合物的量使得能够有效地可测定地抑制生物样品或患者中的c-Met。优选根据患者对这种组合物的给药需求配制本专利技术的组合物。最优选为对患者口服给药配制本专利技术的组合物。本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物且最优选人。还可以理解式I的化合物可以作为游离形式存在以便治疗，或如果适合，可以作为其药学上可接受的衍生物存在。本专利技术的药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的前体药物、盐、酯、这类酯的盐或者任意其他加合物或衍生物，其一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供本文其他部分所述式I的化合物或其代谢物或残留物。本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指在合理医学判断范围内适用于接触人和低等动物组织但没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文参考。式I的化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成的盐为与无机酸或有机酸形成的氨基的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中所使用的其他方法例如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.28 US 61/181,7861.具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-3脂族基团；
R2是氢、氟或甲基；
R3是氢、氟或甲基；
R4各自独立地是氢或氟；且
R5是氢、氯、环丙基或C1-4脂族基团，其任选地被1-3个氟原子
取代。
2.权利要求1的化合物，其中R2是甲基且R3是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R1是甲基且R5是氢。
4.权利要求1的化合物，其中R2是氢且R3是甲基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是甲基且R5是氢。
6.权利要求1的化合物，其中R2和R3各自是氟。
7.权利要求6的化合物，其中R1是甲基且R5是氢。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R4是氢。
9.权...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·劳弗，李磐，K·麦金蒂，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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