用于治疗糖尿病的哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐，以及该杂环化合物及其药用可接受的盐的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物，及其在治疗由晚期糖基化终产物(AGE)的形成和累积所引起的疾病中的用途。本发明专利技术化合物用于治疗由AGE的形成和累积所引起的糖尿病和衰老相关并发症，例如神经病、肾病、微血管病、视网膜病变、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐，以及该杂环化合物及其药用可接受的盐的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物，及其在治疗由晚期糖基化终产物(Advanced Glycation endproduct，AGE)的形成和累积所引起的疾病中的用途。本专利技术化合物用于治疗由AGE的形成和累积所引起的糖尿病和衰老相关并发症，例如神经病、肾病、微血管病、视网膜病变、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)和皮肤病学病症。
技术介绍
美拉德(Maillard)在1912年发现，还原糖(例如葡萄糖和核糖)与蛋白质反应形成褐色素。其它研究表明，这是一个不可逆的非酶促反应，它出现在包括所贮存食品在内的多个自然系统中。美拉德反应分两个阶段发生，即早期和晚期。最初，蛋白质与葡萄糖反应形成稳定的阿马道来产物(Amadori product)，其随后交联形成晚期糖基化终产物(AGE)。在多数情况下，AGE的形成也伴随着蛋白质的褐变和荧光增加。AGE在组织蛋白上的过度累积涉及到多种糖尿病后遗症和正常老化的发病机制(Bucala R等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1993，90，6434-6438)。AGE在长寿命结缔组织和基质成分上的形成是胶原交联增加的主要原因，而胶原交联增加伴随着正常老化且在糖尿病情况下加速发生。AGE可激活细胞受体并引发多种病理生理反应(Vasan等人，Nature 1996；382：275-278)。尤其在糖尿病患者体内，当血糖水平明显高于正常水平时，葡萄糖与多种蛋白(例如血红蛋白、晶状体蛋白和胶原蛋白)的反应引起AGE的形成，其反过来又是与糖尿病有关的大血管和微血管并发症(例如肾病、微血管病、神经病、视网膜病变和内皮功能紊乱)的原因。此外，多种生长因子(例如碱性成纤维细胞生长因子)的活性也受到损害。AGE产物不像组织内的正常蛋白，它具有较慢的转化和补给速率。业内报导，AGE产物实际上可引发复杂的免疫反应，涉及到晚期糖基化终产物受体(Receptor for Advanced Glycation End Product，RAGE)受体，以及引发多种没有被完整定义的免疫过程的活化。循环的晚期糖基化终产物(AGE)也结合脂蛋白并延迟脂蛋白的清除。由于经由清道夫受体的摄取没有得到抑制，因此糖基化增加了经由炎症细胞吸收的脂蛋白的比例并降低了经由经典LDL受体由肝细胞吸收的比例。这促使形成动脉粥样化斑块并刺激炎症。高血糖症增加了氧化LDL和糖基化LDL的形成，这些是动脉粥样硬化和心脏血管性死亡的重要调节物(Veiraiah A.Angiology.2005Jul-Aug；56(4)：431-8)。晚期糖基化也可促成普通人群中衰老相关的动脉粥样硬化的发展(Bucala R.等人，1994，Proc Natl Acad Sci，91，9441-9445)。AGE的形成和累积与各种疾病之间的相关性已经在各种文献中给予了阐述。鉴于AGE形成的临床重要性，业内正采用多种方法来诊断、预防或破坏AGE在体内形成。AGE的形成可通过与早期糖基化产物反应得到抑制，所述早期糖基化产物由靶蛋白与葡萄糖间的原始反应产生。业内认为，当抑制剂与早期糖基化产物间的反应表现出干扰由糖基化蛋白与额外蛋白材料形成交联的后期产物的后续反应时，发生所述抑制。习知化合物如氨基胍可通过此机制抑制AGE的形成。基于阻断AGE在活体内的累积，已达成了若干个成功的治疗方法。一种方法如专利号为4,758,583的美国专利所例示的方法，该方法着眼于通过给药药剂(例如氨基胍及其相关化合物)作用于AGE的前体来抑制AGE的形成。AGE在长寿命蛋白上的形成也与这些蛋白的交联有关。已证明，由AGE衍生的蛋白交联物可由化合物如N-苯基噻唑鎓溴(N-phenyl thiazolium bromide，PTB)切断，PTB与共价的AGE衍生的蛋白交联物反应并将其切断(Vasan等人，Nature 1996；382：275-278；美国专利US 5,853,703)。与由于作用机制的本质因而作用缓慢的氨基胍不同，组织内AGE含量减少的机制预期进行得比较迅速。在对组织内、尤其是AGE水平已经累积到导致亚临床或者临床病理学的组织内的AGE水平进行控制的药理学方法中，已经证明给药逆转或裂解AGE的药剂是有成效的。如美国专利US 5,656,261和US 5,853,703中所述，其中揭示了在活体外和活体内逆转(或切断或裂解)AGE形成的药剂和方法。TRC4149由于可降低AGE负载而成为一种新颖的AGE裂解剂，发现其在糖尿病伴发高血压的大鼠体内保护内皮和心脏功能(Pathak P等人，Eur Jr of Med res；2008；13；388-398)。TRC4186是一种实验用AGE裂解剂，当在Ob-ZSFl动物模型中研究其对糖尿病性心肌病和肾病的效果时，其保护心脏功能并降低肾功能不全的严重程度(Joshi D等人，J Cardiovasc Pharmacol；2009；54(1)；72-81)。业内发现，另一种名为“Alagabrium”的AGE裂解剂在两个后续2期临床研究中有效，一个旨在解决舒张性心力衰竭而另一个旨在解决收缩性高血压。Alagebrium对改善心脏功能和不受控制的收缩血压有效，尤其是严重受病症影响的患者(Bakris GL等人，Am J Hypertens；2004；17，23S-30S)。因而，抑制AGE累积和/或裂解既成AGE的化合物在治疗应用中极为重要。当前，业内认为，抑制AGE形成或者裂解已存在的AGE将有益于多种疾病，包括神经病、视网膜病变、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。晚期糖基化终产物(AGE)的形成与肾病间的相关性已在多个研究性出版物中得到确认。Beisswenger PJ等人(Diabetes；1995；44(7)：824-29)已证实，在人类糖尿病受试者体内的AGE浓度与肾脏疾病的早期临床表现有关系。Makita等人(N Engl J Med.1991；325(12)：836-42)已证实，AGE肽与肾功能不全的严重程度并行增长。上述引用文件清楚地表明，晚期糖基化终产物是糖尿病肾病的首要原因。业内也证明，晚期糖基化终产物诱导血管内皮生长因子在视网膜缪勒(Muller)细胞中的表达，且因此可促使糖尿病视网膜病变情况下的眼内新生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.07 IN 1207/MUM/20091.一种N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1，4-二氢吡啶-3-碳酰
肼及其药用可接受的盐。
2.一种式(I)化合物及其药用可接受的盐；
其中，含氮环中的虚线表示：
(a)(i)在C2-C3间和C5-C6间、或者(ii)在C2-C3间和C4-C5间、或
者(iii)在C3-C4间和C5-C6间的两个双键，或者
(b)(i)在C2-C3间、或者(ii)在C3-C4间、或者(iii)在C4-C5间、
或者(iv)在C5-C6间的一个双键，或者
(c)不存在双键，即饱和的环系统；
R1是-COR3或具有下式的五元杂环；
G1和G2独立地为N、NH、NR12、S或者O以形成杂环系统，该杂环系统
部分饱和或完全饱和；
G3是-(C1-C12)亚烷基-P或-(C1-C12)亚烷基，其中P是硫、氧或氮，且n为0
或者1；
Z是i)-CH2-C(O)-Rx或ii)Ry；
Rx是R7、OR7、-N(R7)(R10)、-N＝C(R7)(R10)、-N(R7)N(R7)(R10)、
-N(R7)N＝C(R7)(R10)、-CH(R7)C(O)R8或具有下式之一的化合物：
Ry选自由下列组成的组：氢、直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)
环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、CH2(CO)R13、CH2(CO)NHR14、
CH2(CO)NR14R15和CH2(CO)OR13；
R2每次出现时为卤素、OR7、NO2、烷基、芳基、杂环基、甲酰基、氧代
基、-NR7R10、-N＝C(R7)(R10)、-SR7、-SO2NH2、-SO2烷基、-SO2芳基、N＝C(R14)(R15)、
-NR14R15、-OR14、全卤代烷基、-O(CO)R14、-NH(CO)R14、(C2-C12)烯基、(C3-C7)
环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基或芳烷基；
m为0、1、2或3；
R3是-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具有下式之一的化合物：
R4是-N(R7)R6O-、-N(R7)R6N(R7)-、OR6O或-OR6N(R7)-，其中R6是亚烷基；
R5是氢、烷基、芳基、杂环基、-COR7、SO2R7、-C(S)NHR7、-C(＝NH)NHR7、
-COR10、-C(O)NHR7或
其中R7是H、烷基、芳基或杂环基；
R8是R7、OR7或NR7R10；
R9选自由氢、烷基、芳基、杂环基、C(O)R10、-SO2R10、-C(S)NHR10、
-C(＝NH)NH(R10)和-C(O)NHR10组成的组；
R10选自由H、烷基、烷氧基、芳基和杂环基组成的组；
R11选自由下列组成的组：氢、直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)
环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂
环基和化合物(m)，
其中在R11中，一个或多个杂原子存在时独立地为O、N或S，且R11可选
地经取代，其中取代基选自由卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基和肟组
成的第一组或者选自由下列组成的第二组：直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环
烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、
芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环基烷基、全卤代杂环基烷基、
杂环基、全卤代杂芳基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基，其中来自该第二
组的取代基可选地经卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)
和肟取代且可选独立地由-CO、-(CO)O-、-(CO)NH-、-NH-、-NR14-、-O-、-S-、
-(SO)-、-(SO2)、-(SO2)NH-或者-NH(CO)-桥接；
R12和R13独立地选自由下列组成的组：直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环
烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、
芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全卤代杂环烷基、杂
环基、全卤代杂环基、-CO烷基、-CO芳基、苯甲酰基、烷氧基烷基、硫代烷
基和硫代芳基，其中该组的成员可选地经R16取代；
R14和R15独立地选自由下列组成的组：直链或支链(C1-C12)烷基、烷氧基芳
基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基芳基、全卤代烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)
环烷基、全卤代环烷基、卤代杂环烷基、氰基杂环烷基、全卤代杂环烷基、(C5-C7)
环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、全卤代芳
基和全卤代杂环基，其中该组的取代基可选地经R16取代；
R16是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)或肟；
限制条件是
(i)当R1是-C(O)R3时，则Z是-CH2-C(O)-Rx；
(ii)当Z是-CH2-C(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·度特，V·查赫维尔，拉密施·C·古浦塔，马尼施·帕特勒，J·寇塔切，S·拉塔德，J·阿布拉哈，S·斯里维斯塔，米兰德·罗德，S·德斯芬德，阿尼塔·查德哈瑞，阿米特·K·科萨维尼，
申请(专利权)人：托蓝特医药公司，
类型：发明
国别省市：